选择性调控骨髓间充质干细胞PI3K%2fROCK信号分子使其高效穿过血脑屏障研究.pdf

gl录 I螋㈣嬲 一、摘 要 中文论著摘要…………………………………………………………………l 英文论著摘要…………………………………………………………………10 二、英文缩略语……………………………………………………………………17 三、论文 论文一MSC穿过体外血脑屏障模型与其引起HBMEC紧密连接去装配有关 前言……………………………………………………………………………18 刚百……………………………………………………………………………16 材料与方法……………………………………………………………………19 实验结果………………………………………………………………………31 讨论……………………………………………………………………………50 结论……………………………………………………………………………51 能力升高及其机制 前言……………………………………………………………………………D。1．L 日IJ舌…………………………………………………………………………… 材料与方法……………………………………………………………………53 结果……………………………………………………………………………59 讨论……………………………………………………………………………66 结论……………………………………………………………………………69 四、本研究创新性的自我评价……………………………………………………71 五、参考文献………………………………………………………………………72 六、附录 综述……………………………………………………………．．m…………．77 在学期间科研成绩……………………………………………………………89 致谢……………………………………………………………………………90 个人简介………………………………………………………………………91 ·中文论著摘要· 选择性调控骨髓间充质干细胞中的P13K／ROCK 信号分子使其高效穿过血脑屏障的研究 刖 罱 骨髓问充质干细胞(MSC)是存在于骨髓中的非造血干细胞，来自中胚层， Jiang和Veffoillie证明其具有多向分化能力，不仅能分化成中胚层的脂肪细胞、软 骨细胞、成骨细胞、肌肉、血管内皮等，还能跨胚层分化为内胚层的肝细胞、肺 泡上皮细胞和外胚层的神经细胞。MSC注射到新生小鼠脑中，能够在前脑和小脑 中迁移并且分化为神经胶质细胞和神经元。由于MSC的多向分化潜能，在很多菲 造血组织的自我更新能力，及其应用于细胞与基因治疗的可能性，使得其受到了 越来越多的关注。 MSC不表达主要组织相容性复合体MHC 刺激分子，不表达或极低水平表达MHC1分子，MSC不易被宿主T细胞识别， 并能逃脱宿主免疫系统的排斥，因此认为MSC具有低免疫原性；MSC在不同的 微环境中，能分泌一些生长因子，如脑源性神经生长因子(BDNF)，肝细胞生长 等，这些因子是海马神经前体细胞存活，生长和分化所需要的。MSC具有向受损 J 部位迁移的趋势(归巢效应)；MSC是成体组织干细胞，其可以从自体取得，而 且在体外容易分离、扩增，不涉及伦理学问题。综上所述，MSC是一个理想的细 胞及基因治疗的载体。目前很多学者已经将MSC应用于脑外疾病动物模型，取得 了显著的效果。如：糖尿病，肾损伤，肝损伤，克罗恩病，骨折，脊柱损伤，成 骨不全症，关节炎，心肌梗死等。 神经系统与其他组织不同，在神经组织中存在血脑屏障，是脑和循环系统之 间的一个代谢和生理性屏障结构，血脑屏障的功能在于阻止循环中的药物、毒素 等外源物质入脑以保护中枢神经系统免受损害。目前很多学者将MSC通过外科的 手段直接注射到诸如阿尔茨海默病动物模型的脑室中，发现MSC可以分化成神经 胶质细胞和神经元，并且能够分泌一些营养因子，从而缓解AD的症状，但是这 种通过外科手段直接脑内注射MSC，易引起脑水肿，危险性大。静脉移植MSC 比较安全，但是由于血脑屏障的存在，移植效率很低，因此要想取得理想的治疗 效果就必须克服血脑屏障这个难关。目前MSC穿过血