ATM在孕激素治疗子宫内膜癌中的作用及机制的研究.pdf

目录 掣Ull2I7I IIoII型II剃l 中文摘要……………………………………j：…………．．．1 英文摘要…………………………………………………．．4 缩略语中英文对照词表………………………………………．．8 前言………………………………………………………9 第一部分…………………………………………．．……．．1l 材料与方法………………………………………………．11 结果……………………………………………………．14 讨论……………………………………………………．17 第二部分…………………………………………………．19 材料与方法………………………………………………．19 结果……………………………………………………．27 讨j沧……………………………………………………．34 第三部分…………………………………………………．36 材料和方法．．……………………………………………．．36 结果……．．…………．…………．………………………38 讨论……………………………………………………．39 全文小结…………………………………………………．40 附件……………．：………………………………………4l 材料与方法…．……………………………………………4l 结果……………………………………………………．42 讨论．……．……………………………………………．．45 结论……………………………………………………．45 参考文献…………………………………………………．46 综述……………………………………………………．．50 硕士期间发表和待发表论文……………………………………57 致谢……………………………………………………．．58 万方数据 中文摘要 毛细血管扩张性共济失调突变基因蛋白(A1哪在孕激素治疗子宫 内膜癌中的作用及分子机制 子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升。其中70％一 80％为I型子宫内膜癌(内膜样腺癌)，其与长期雌激素刺激，缺乏孕激素拮抗密 切相关。目前对子宫内膜癌，尤其是年轻I型子宫内膜癌及其癌前病变患者，大 剂量孕激素治疗仍然是最主要的保守治疗方法，但是其具体的作用机制仍不明 确。近年来子宫内膜癌的发病愈来愈年轻化，如何早期发现子宫内膜癌和深入研 究孕激素治疗子宫内膜癌的机制具有重要的现实意义。既往研究认为孕激素可以 通过与细胞核孕激素受体(progesteronereceptor，PR)结合诱导后续级联反 应抑制细胞增殖、促进细胞凋亡。本课题组采用反向蛋白芯片技术(reverse phase protein Ishikawa时发现，两种细胞株孕激素 导而来的孕激素耐药细胞株progestin—R progestin—RIshikawa细胞中则没有。 激酶(Phosphoinositide3-kinase，P13～K)相关激酶家族的一员，是一种丝氨 酸／苏氨酸蛋白激酶，ATM基因突变导致机体无法产生完整有功能的ATM蛋白， 造成毛细血管扩张性共济失调症、淋巴瘤等一系列疾病。ATM在DNA双链断裂修 doublestrandbreaks 复(DNA DSB)和启动细胞凋亡程序中起关键性调控作用。 许多因素，包括放射线、化疗药物如顺铂、阿霉素以及癌基因蛋白Myc等均通过 激活ATM，启动ATM-Chk2一P53信号通路，诱导细胞凋亡，其表达异常或者功能 缺失与肿瘤的发生及耐药密切相关。 二甲双胍被证明在子宫内膜癌中可以上调孕激素受体表达，还可以改善多种 恶性肿瘤的治疗，但是二甲双胍对子宫内膜癌治疗作用机制尚不清楚。 故本研究探讨ATM在孕