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SJTU MASTER’S THESIS
Preparation of Sodium-glucose
Co-transporter-2 Inhibitors and Study on
Their Type II Antidiabetic Activities
Shanghai Jiao Tong University
School of Pharmacy
Major: Pharmaceutical Engineering
Name: Xu Ge
Class: Z0817021
NO. 1081702009
Tutor: Li Shaoshun
School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University
May, 2010
SGLT2 抑制剂的合成及其抗Ⅱ型糖尿病活性研究
摘 要
糖尿病主要分为 I 型糖尿病和II 型糖尿病,前者是由于胰岛 β-
细胞不能产生足够的胰岛素(胰岛素绝对缺乏)所致,后者是由于胰
岛素分泌不足或胰岛素抵抗(胰岛素相对缺乏)所致。糖尿病患者中
约有90-95%属于II 型糖尿病。
钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)是一类在小肠粘膜(SGLT1 )
和肾近曲小管(SGLT2 和 SGLT1 )中发现的葡萄糖转运基因家族。
它们的功能是促进肾脏血糖的重吸收。SGLT2 是一种低亲和力的转运
系统,其在肾脏中特异性的表达并且在近曲小管的肾脏血糖重吸收中
发挥非常重要的作用。选择性地抑制SGLT2,是一种创造性的治疗策
略,即通过增加尿糖的排出来治疗II 型糖尿病患者。
目前在SGLT2 抑制剂研究领域的领先者是Bristol-Myers Squibb
和AstraZeneca 公司开发的Dapagliflozin(BMS-512148) ,处于临床III
期研究。本文以Dapagliflozin 为先导,通过化学结构修饰和改变,合
成其结构类似物,以期得到活性更好、选择性更高和代谢稳定的化合
物,为开发新的SGLT2 抑制剂奠定基础。
我们首先合成出Dapagliflozin ,然后对它的构效关系进行研究和
分析。我们发现,它的A 环和B 环之间空间位阻较小。根据分子结
构模拟,如果在B 环上增加一些基团或侧链,增大A 环和B 环之间
I
的空间位阻,从而形成更加稳定的分子构象,有可能使化合物更加选
择性地与蛋白质结合,从而提高SGLT2/SGLT1 的选择性。另外,通
过对 B 环结构修饰,有可能增加化合物的代谢稳定性。因此,本文
主要对 Dapagliflozin 的B 环进行修饰和改造。我们设计并合成出的
六个化合物,经质谱、核磁共振光谱确证了结构。经过实验检测和对
比,初步体外抗糖尿病作用筛选试验显示,对SGLT2 抑制活性均比
Dapagliflozin 有不同程度的提高。化合物C 对人体 SGLT2 的抑制活
性大约是Dapagliflozin 的100 倍。在对人体SGLT2 和SGLT1 选择性
方面,化合物A 和化合物E 与Dapagliflozin 比较相当或略高,化合
物D 、B 和化合物F 分别是Dapagliflozin 的2 倍、3 倍和6 倍。化合
物C 对人体SGLT2 和SGLT1 的选择性大约是Dapagliflozin 的660 倍,
有进一步深入研究的价值,基本达到了最初的设计目的,为开发新的
选择性的SGLT2 抑制剂奠定了基础。
关键词: II 型糖尿病,SGLT2,选择性抑制剂,合成,构效关系
II
PREPARATION OF SOD IUM-GLUCOSE
CO-TRANSPORTER-2 INH IBITORS AND STUD
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