Raf-1抑制剂的设计、合成及生物活性的研究和奥拉帕尼结构修饰.pdf

目 录 1．m———————————基i暑詈!!鼍!曼皇詈!!詈!!詈暑曼詈詈詈!詈皇 目 录 中文摘要……………………………………………………………………………………I 英文摘要……………………………………………………………………………………II 1前言…………………………………………………………………………………………………………………．．1 1．1癌症的危害及研究进展……………………………………………………………．．1 1．2Raf激酶及其介导的RaS瓜a蹦EK／EPK信号………………………………………．2 1．2．1 Raf激酶…………………………………………………………………………………………………．．2 1．2．2 Ras瓜a伽EK呢PK信号途径…………………………………………………………．．3 1．2．3Raf-I(不依赖MEK／ERK途径)直接对细胞生存影响………………………．．4 1．3Raf-1抑制剂的研究进展……………………………………………………………．5 1．3．1脲类化合物………………………………………………………………………5 1．3．2双苯基并咪唑类化合物…………………………………………………………7 1．3．3吲哚酮类化合物…………………………………………………………………8 1．3．4苯并噻唑类………………………………………………………………………8 1．3．5苯甲酰胺类化合物………………………………………………………………9 ．1．3．6氮杂环．芪类化合物……………………………………………………………．．9 1．4奥拉帕尼．全新作用机制抗癌药……………………………………………………10 1．5化学结构修饰的作用………………………………………………………………11 1．6本研究的内容与意义………………………………………………………………11 2材料与方法……………………………………………………………………………．．13 2．1目标化合物合成……………………………………………………………………．13 2．1．1仪器与试剂……………………………………………………………………．13 2．1．2新型Raf-I抑制剂的设计………………………………………………………14 2．1．3化合物奥帕拉尼的结构修饰…………………………………………………．．18 9 2．1．4新型Raf-1抑制剂的化合物的合成……………………………………………1 2．1．5关键中间体化合物的合成……………………………………………………．．32 2．1．6本研究中Olaparib衍生物的合成……………………………………………一33 2．2生物活性研究………………………………………………………………………33 2．2．1 Raf-1激酶的抑制活性…………………………………………………………33 2．2．2肿瘤细胞的抑制活性…………………………………………………………．34 2．2．3测试结果………………………………………………………………………35 3结果与讨论……………………………………………………………………………．．37 3．1实验结果……………………………………………………………………………37 i 东北农业大学工学硕士学位论文 3．2讨论……………………………………………………………………………………………………………37 3．2。l合成工艺路线的研究…………………………………………………………。37 3．2．2生物活性部分…………………………………………………………………．38 4结论…………………………………………………………………………………………………………………．40 致{射……………………………………………………………………………………………………………………．41 参考文献…………………………………