5-（烷基基）内酰脲衍生物的合成及生物活性研究.pdfVIP

硕士学位论走 ⑧MASTER’STHESIS 摘要 自19世纪在人体的尿囊中发现了乙内酰脲以来，乙内酰脲及其各种衍生物所 内酰脲化学的综述文章以来，乙内酰脲衍生物化学及其生物活性又有了很多新的发 现，并且乙内酰脲的衍生物作为药物的治疗作用在临床上也得到了更进一步的应 用。乙内酰脲传统的应用包括：苯基乙内酰脲作为抗癫痫的药物，azimilide作为抗 心律失常的药物，呋喃妥英作为抗菌的药物和作为肌肉放松的药物等。新的乙内酰 脲药物在治疗其它疾病方面也得到了很大的发展，例如，非甾类化合物尼鲁米特 FDA的认证并得到了临床应用。 乙内酰脲的合成研究一直是药物研究关注的焦点，各种新的合成方法和新的乙 内酰脲衍生物相继出现。我们通过对处于植物光合作用中心PSII中D1蛋白酶的同 源模建和虚拟筛选，得到一类5位上连接氮原子的乙内酰脲先导化合物，而这类化 合物到目前还未见文献报道，因此，通过合理设计与合成这类5位氨基的乙内酰脲 衍生物，有可能获得新型高效的除草剂新品种。 Dl蛋白酶是植物光合作用链中不可缺少的，处于植物光合系统II的D1蛋白 酶被认为是一个优异的广谱除草剂的作用靶标【1】，由于D1蛋白酶在植物中分布量 只有Dl蛋白的l％左右，与当前广泛使用的抑制DI蛋白的除草剂(如西玛津、阿 特拉津、敌草隆等)相比，可以预计DI蛋白酶抑制剂将是一种更为高效的新型除 草剂。 本文在对Dl蛋白酶的同源模建和虚拟筛选基础上，设计合成了一类5--(烷 基氨基)乙内酰脲先导化合物，并且进行生物活性研究。本文的主要工作是合成了 5--(烷基氨基)乙内酰脲，并且在这类新化合物的基础上经过进一步的衍生化， 得到一系列的新的乙内酰脲衍生物，进行活体的生物活性测定，对部分化合物与 D1蛋白酶相互作用进行了SPR分析。主要内容如下： 1．以2,4，5．咪唑啉三酮为中间体，合成了三种未见文献报道的5-(烷基氨基) 乙内酰脲，其分子结构经过NMR,MS，IR等进行了确认； 2．通过对合成的5．(烷基氨基)乙内酰脲环外氨基进行取代得到了如下图所示 的第1类衍生物；再对合成的和5．(烷基氨基)乙内酰脲环外氨基和环上3位的氨基 同时取代得到了如下图所示的第1I类衍生物。此两类新的乙内酰脲衍生物的分子结 磺士擘住论吏 ⑥MASTER’STHESIS 构经过NMR,MS，瓜等进行了确认； 《／N—R 3．对合成的目标化合物进行了生物活性检测，发现大多数目标化合物在 100ppm时对油菜类的双子叶植物有很好的生长抑制作用，抑制率都在80％以上， 其中第Ⅱ类化合物对于油菜类的双子叶植物的抑制率都在90％以上。 4．采用表面等离子共振技术(SPR)，对含有双硫键的目标化合物与菠菜D1 蛋白酶的相互作用进行了研究。实验结果表明，此化合物和菠菜D1蛋白酶有明显 的相互作用，结合常数k|-3．94×103M-hS1，亲和常数K．A=5．59×106M一，证明了这类 化合物对处于光合作用中心的D1蛋白酶有抑制作用。 关键词：乙内酰脲；2，4，5一咪唑啉三酮；表面等离子共振(SPR)； D1蛋白酶；抑制剂 Ⅱ 硕士学位论文 MASTER’S ⑨ THESIS Abstract Since the of inhumanbronchial cellsinnineteenth findinghydantoin epimelial century, anditsderivativeshavebeen attentionfortheir and hydantoin great bioactivity drawing as thelastreviewonthe of possibility