小分子激酶抑制Midostaurin、Sorafenib及Vatalanib逆转肿瘤多药耐药性作用及其机制研究.pdfVIP

逆转肿瘤多药耐药性作用及其机制研究 摘要 kinase 背景：小分子激酶抑制剂(Protein 的热点，通过抑制处于细胞内信号转导通路关键位点上的蛋白激酶可起到阻滞细胞周 期，抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤细胞的浸润和转移，诱导肿瘤细胞凋亡的效果，具有 有良好的开发和应用前景。位于细胞膜表面的ABC．转运蛋白(ATPbindingcassette(ABC) 化疗中肿瘤细胞的多药耐药(Multidrug 一方面MDR．ABC会影响药物的吸收、分布、代谢和清除，而另一方面一些亲和力较高 无论对于临床用药还是新药开发都具有重要的意义。 胞的多药耐药性的效果进行评价，并对其相关机制进行探索。 方法：将三种新型小分子激酶抑制剂同底物类抗癌与实验室已有的ABCBI／P—gP、 类抗癌药共同作用，检测其恢复MDR肿瘤细胞对抗癌药敏感性的效果；(2)应用流式 MRPI作为药物外排泵的功能活性的影响；(3)应用WesternBlot检测PKI对耐药细 应用Realtime 离心法制备含MDR．ABC的粗膜；应用P—gP—GIoTMAssay 结果： 500 nM无毒浓度下，在细胞水平即可有效逆转 P．gP介导MDR的效果。Midostaurin 均无影响。 及其磷酸化水平无显著影响。 高效逆转P．gP介导的多药耐药，具有第三代逆转剂的部分特征，可被作为先导化合物 制较为特殊，且少有报道，其具体机制有待进一步探索研究的价值。 关键词：，逆转剂，多药耐药，ABC转运蛋白，小分子激酶抑制剂 Small MolecularProteinKinaseInhibitor and VatalanibReverse ResistanceinCanceCellsand Multidrug ItsMechanismof Action ABSTRACT kinase a new Background：Protein classof inhibitors(PKIs)arerelatively antineoplasticdrugs．These couldaffectthecruciaI involved compounds signalingpathways incancer metastasis and thefunctionofseveral essentialroles angiogenesisbyinhibiting proteinkinases，which play incellular transduction．However,theofPKIscouldbe signaling therapeuticpotential significantly hinderedthe resistancethese by emerging againstcompound．ATP binding transmembrane theunidirectionaltranslocationof unrelated proteins，facilitate structurally compounds a