游离脂肪酸受体(GPR40)MAPK信号通路与内吞机制研究.pdfVIP

摘要 脂肪酸不仅仅是人体的能量来源，同时也参加一系列的生理活动，比如免疫反应和胰 岛素分泌。2003年，三个独立的研究小组发现一系列的中长链脂肪酸能够激活孤儿G蛋 浓度葡萄糖的存在下能够促进胰岛D细胞葡糖依赖性的胰岛素分泌，从而降低了低血糖的 风险，因此成为非常重要的治疗2型糖尿病的靶标。了解调控GPR40的信号通路为GPR40 生理功能的阐述及糖尿病的药物设计提供理论的基础。因此我们的研究着力于研究GPR40 受体激活后内吞的转运机制。我们构建了融合GFP的表达载体，并筛选得到稳定表达 主要分布在细胞膜上，也有很大部分位于胞内。在配体100¨MLA的刺激下，受体分布 发生改变，集中到细胞核周围，成点状聚集分布。后期研究发现GPR40的内吞主要通过 内吞，暗示GPR40受体配体依赖性和不依赖性的内吞机制并不相同． 所有的G蛋白偶联受体都能够促进MAPK的信号级联反应，参与调控细胞增殖和凋亡。 促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen．activated protein 物信号传递网络中的重要途径之一，其中细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular regulated 起到调控作用，如GLP．1受体信号转导能够通过ERKl／2途径抑制胰岛13细胞的凋亡．糖尿 病产生的重要原因之一是胰岛素D细胞的损伤，因此，研究GPR40如何调控ERKl／2途径以 及ERKl／2途径是否参与胰岛D细胞的增殖和凋亡过程具有重要的生理意义．第三章的实 PKC和Gi途径激活ERKl／2．考虑到脂肪酸受体的同源性，我们的研究也会给脂肪酸受体家 族的其他受体提供参考和依据。 Abstract thatis in activatedmedium-and GPR40 expressed D—cells，is by abundantly pancreatic free all for isbelievedtobe attractive 2 long-chainfattyacids(FFAs)and drugtargettype diabetes．GPR40hasbeenfoundto to toactivationof coupleGqprotein，leading phospholipase Cand increasesintheintracellular mechanisms ca2+level．However,the subsequent underlying that theinternalizationanddesensitizationofGPR40remaintobeelucidated．Wehave regulate aconstructofGPR40fusedwithenhancedfluorescent its prepared green for ofthe and of confocal C-terminusdirect localizationinternalizationGPR40 imaging by