脑血管药CBN注射剂中葛根素、人参皂甙Rgl的药代动力学和其药效动力学的相关性的分析.pdf

摘要 摘要 中药现代化是时下政府和中医药学术界的热点，复方中药的药代动力 学算是这热点中的焦点，各种综述性文章提出的概念、理论、方法小结 评述不少。由于方法学上怎么做，做什么，做得的结果说明什么的根本 问题得不到解决，很多工作流于重复和肤浅。我们以本所自行研制开发 成功的二类复方虫苞壁塾迤g旦斗为研究对象，对其有效部分葛根黄酮的 药代动力学，有效成分葛根素、人参皂甙R91在正常生理状态的大鼠和 家兔体内的药代动力学，在缺血再灌大鼠体内的蕴垡麴力堂，以及两化 学成分的PK一药煎堂结合模型四个方面作了尝试，目的是希望为复方药 代的方法学提供一些借鉴，同时也对CBN这个脑血管药的药代动力学进 行阐明。／具体方法与结果如下： 1．荧光分光光度法测定CBN有效部分葛根黄酮在正常小鼠和缺血再灌 小鼠体内的血浆浓度及动力学过程。静脉给药后(100mg／kg)2h内， 葛根黄酮在缺血再灌小鼠体内的血浆浓度持续高于正常，分布半衰期 分别为1】rain和25rain，而消除相半衰期无显著差异，这与缺血再灌 时生物膜转运能力低下的病生理状态一致。 根素的血浆浓度与动力学过程。葛根索在家兔体内呈三室模型，(快) (200mg／kg)，消除相半衰期无显著差异。两剂量组的AUC分别为 利用度AUC与剂量线形相关，但体内清除却无剂量依赖性。 灌大鼠体内葛根素、人参皂甙Rgl的血浆浓度及动力学过程。结果表 明：无论大鼠处于正常生理或缺血再灌损伤状态，葛根素和人参皂甙 Rgl的药代动力学参数都存在显著差异。两成分之间是否相互影响、 作用，尚须进一步的实验证实。 均驻留时间MRT分别为24min、9h，存在非常显著差异。表明复方 CBN中葛根素的代谓十存在种属差异，动物越小，每Kg体重占体表面 积相对比值越大，对葛根素的代谫}和排泄机能越强。 5．静脉给药后3h内，葛根素在缺皿再灌大鼠体内的由浆浓度持续高于 摘要 为40min，相对于正常26rain，表明葛根素在体内清除变慢。PK模型 由一室(正常)变为二室(缺血再灌)，提示葛根素在大鼠脑缺血再 灌造成的损伤后向机体某些组织的灌注速率减慢。 6．静脉给药后2h内，人参皂甙Rgl在缺血再灌大鼠体内的血浆浓度持 物利用度增大，在血浆和组织并无蓄积。 7．在葛根素流动相条件下．甲醇：水=25：75(v／v)，稳定的出现三个未 知成分峰，并有消长变化。其中与葛根索紫外光谱相似的两个未知成 分峰的峰面积的积分随时间的变化关系与葛根素的相关性R分别为 O99，O．999。说明葛根素与其同系物在大鼠体内的代谢速率基本一一致。 提示葛根素作为葛根黄酮的有效成分之一，可以反映这一有效部分的 动力学。 8．根据结论4的推测，小鼠静脉注射100mg／kgCBN后葛根素在其体内 的平均驻留时间MRT应不长于大鼠的MRT(24min)，而葛根黄酮在 正常小鼠体内的MRT为10h。可能葛根黄酮在体内产生的代谢产物， 对总荧光强度也有贡献。而且在血小板聚集抑制率、脑内MDA含量 的经时关系曲线中，在6h一8h的时间内，尽管葛根素和Rgl的浓度很 低，但效应维持，可能的解释之一是代谢产物有活性。 9．根据文献，葛根素通过稳定J衄小板膜，人参皂甙通过提高细胞内cAMP 水平而抗ADP诱导的血小板聚集。数据也表明葛根素、人参皂甙Rgl 血浆浓度和血小板聚集抑制率的相关性分别为0．365，0．183，并无显 著差异。就降低缺血再灌大鼠脑内MDA含量的效应而言，据文献报 道，葛根素是一已知的强效的氧自由基清除剂，而人参皂甙Rgl在保 护大脑局部缺血再灌损伤方面并无明显作用，恰恰葛根素血浆浓度与 大脑MDA相关性R=0．132，甚至是人参皂甙Rgl血浆浓度与之的相 关性R=．0．013的10倍。可见药效同有效成分的PK存在一定程度的 相关。)一 ENGLISHABSTRACT ABSTRACT is the