新型免疫抑制剂FTY720在大鼠肾脏缺血再灌注损伤中保护作用与机制的研究.pdfVIP

浙江大学硕士论文 新型免疫抑制剂FTY720在大鼠肾脏缺血再灌注损伤中的保护作用及其机制研究 新型免疫抑制剂FTY720在大鼠肾脏缺血再灌注损伤中的保 护作用及其机制研究(中文摘要) 』c占尸尸．／ 浙江大学医学院 外科学(泌尿外) 2000级硕士研究生黄洪锋 导师 陈江华教授 ／引亩 临床大器官移植尤其是肾脏移植已取得巨大成功，其中与免疫抑制剂的迅速 进展是分不开的。但就目前而言，缺血再灌注损伤(ischemia reperfusioninjury, IPd)与急性排斥反应(AR)仍然是影响移植肾早期功能恢复的两个主要因素。 以往AR一直是人们的研究重点，但随着免疫排斥机制研究的日益深入和新型免 疫抑制荆的不断出现，目前国内AR较之以往已控制在相当低的水平。近年来， 许多学者注意到，移植肾早期功能恢复是影响长期存活的重要因素。而在移植过 程中不可避免存在不同程度的IRI，这样IRI对移植肾的影响就受到越来越多的 关注，且随着临床研究和动物实验研究的不断深入，人们亦开始重视在分子水平 研究mI对移植肾所造成的影响。 FTY720是子囊菌lsaria sinclairii(冬虫夏草)的有效成分嗜热菌杀酵母素 (m河oein，ISP．1)经结构改造而成。已经有比较多的报道，在啮齿类及其他大 动物的肾脏、心脏、肝脏和小肠等实体器官移植模型中，无论是单独使用，或与 环孢素、雷帕霉素合用均能显著延长移植物的存活时间。同时FTY720也应用在 自身免疫性疾病的动物模型中包括多发性硬化、系统性红斑狼疮、自体免疫性糖 尿病及胰岛细胞移植等，其治疗效果也已经受到肯定。FTY720抗排斥作用机制 尚未完全明了，目前认为与FTY720促进外周血淋巴细胞归巢至外周淋巴结和 Peyer’s结从而减少淋巴细胞对靶器官的浸润有关。由于它并不抑制机体的免 疫功能，是目前很有前途的新型免疫抑制剂。 关于免疫抑制剂在IRI中的应用曾经有学者报道环孢素和抗淋巴细胞球蛋 白(ATG)在IRI中有保护作用，但作用机制不甚明了。同时近年来的研究认为 浙江大学硕士论文 新型免疫抑橱剂FTY720在丈鼠肾脏缺血再灌注损伤中的保护作用及其机制研究 除中性粒细胞介导的损伤在IRI中起着关键的作用外，淋巴细胞对靶器官迸一步 浸润所造成的损害在IRI中也起着非常重要的作用。FTY720作为一个新型免疫 抑制剂，同时可以降低外周血中淋巴细胞总数，因此有学者进行了FTY720在IRI 中的研究。 为单独使用FTY720可加重肝脏的IRI，但对原因末作深入探讨。相反在2002年 化及生化指标检测得出结论。2001年Troncoso通过检测肾功能及肾脏病理等指 脏和肾脏IRI的动物模型中，提早或术中给予FTY720均有利于再灌注肾脏和肝 脏功能的恢复，其机制与使用FTY720后，减少了外周血淋巴细胞对缺血器官的 浸润有关，同时认为在IRI中，中性粒细胞介导的“呼吸爆发”对组织造成的损 伤，在淋巴细胞大量减少时作用减弱，但其具体作用机制未作进一步的研究报告。 从目前趋势看，认为FTY?20在IRI中有保护作用的学者居多．但仍缺少大样本 的研究．尤其未从分子生物学水平对其作用机制进行更深入的阐明，而国内也无 、 相关报道。加 本课题拟通过建立大鼠的温IRI模型，在再灌注前3天至术后第7天连续口 服不同剂量的FTY720，再灌注之后在不同的时间监测肾功能、尿蛋白定量和肾 脏病理的改变，观察FTY?20在大鼠的IRI模型中有无保护作用，同时观察不同 剂量的FTY720其保护作用是否有无差异。并通过测定再灌注后不同时刻炎症细 胞因子白介索一lB(IL．1 因子单核I巨噬细胞趋化蛋白．1(MCP．1)和调节活化正常T淋巴细胞表达和分 B)