自噬和雷帕霉素靶蛋白复合物I(mTORC1)调控体细胞重编程随机阶段pdf.pdfVIP

中科院研究发现细胞 “返老还童”关键机制 2015年05月21 日08:16 来源： 《中国科学报》 原标题：研究发现细胞 “返老还童”关键机制 （记者朱汉斌、丁佳通讯员黄博纯）记者从中科院广州生物医药与健康研 究院获悉，该院裴端卿和秦宝明实验组发现了细胞在结构上“返老还童”的关键 机制，有望为寻找新的治疗手段提供有力依据。5月18 日，相关成果在线发表 于《自然·细胞生物学》杂志。 据裴端卿介绍，细胞在饥饿等胁迫条件下会主动降解自身细胞质组分，这一 过程被称为 “自噬”。此前有研究认为，自噬在重编程早期发挥关键作用。但最 新研究发现，自噬对重编程非但不是必须，反而起阻碍作用。重编程在自噬缺失 的细胞中不仅效率更高，而且获得的诱导多能干细胞 （iPS细胞）具有正常的多 能性。 据了解，2006年，日本科学家建立的iPS细胞技术，实现了成体细胞逆转 为具有多种分化潜能的类似胚胎干细胞状态的iPS细胞，从而叩开了再生医学的 大门。不过，该技术在获得大规模应用前仍存在很多问题。 什么是细胞重塑？科研人员介绍说，成体细胞犹如一个具有特定功用的房 间，房间里的器具构造决定了它是居家、办公还是商铺；而胚胎干细胞更像是一 个空房间，根据需要可把它改造做任何用途。成体细胞重编程为胚胎干细胞的过 程，如同把原有房间里的器具构造清空，只留下一些水电等最基本的设施。这就 是细胞在结构上 “返老还童”的关键过程。 最新发现将拓展对糖尿病、癌症以及神经退行性疾病等代谢疾病中细胞重塑 如何影响细胞命运的认识，从而为寻找新的治疗手段提供有力依据。研究人员进 一步发现，细胞重塑的发生实际上来自雷帕霉素靶蛋白复合物1 （mTORC1）的关 闭，其持续开启则阻断细胞重塑、线粒体代谢转变以及重编程的发生。 自噬和雷帕霉素靶蛋白复合物I(mTORC1)调控体 细胞重编程的随机阶段 我们发现在小鼠的成纤维细胞在4个重组因子(Sox2,Oct4,Klf4andc-Myc) （此后就用4F表示）的作用下重编程诱导成为多能干细胞的过程中，自噬被强 烈激活。该过程的发生独立于p53 的激活，并且由雷帕霉素复合体1(mTORC1)机 械目标的协同下调所介导，同时还有自噬相关基因的诱导表达。4F协同抑制 mTORC1，它们对于自噬相关基因的调控有一个分歧作用，，Klf4 和c-Myc起到 诱导作用，Sox2 和 Oct4起到抑制作用。一方面，mTORC1 的抑制可以通过细胞 重塑来促进重新编程 （线粒体改造和细胞体积减小）。另一方面，mTORC1会自 相矛盾地因为引发细胞自噬而破坏重编程。自噬不参与细胞重编程但是会降解 p62，p62在自噬缺陷细胞中的积聚中则会起到促进重编程的作用。我们的研究 结果揭示了，在重编程的早期阶段，mTORC1抑制和自噬诱导之间存在一个复杂 的信号网络，两者之间微妙的平衡关系最终决定重编程的效率。 体细胞重编程的限定因子展示了细胞的可塑性以及转录因子能够指定其命 （1） （2，3） 运的能力 。尽管在再生医学方面，生成特定的诱导性多能干细胞有前景 ， （4） 但是限定因子在体细胞重编程实践中的效率和质量是冗长而具有高变异性的 。 （5） 这些缺点也强调说明需要更好地理解基本机制从而进一步提高技术水平 。就 这一点而言，近段时间的研究使用了基于人群研究和单细胞分析两种方式表明了 （6，7） 重编程可以被分为三个阶段：起始，成熟和稳定 。起始阶段是随机的，起始 阶段的大多数细胞并不能激活后两个阶段的基因。这表明了一些起始阶段的变化 是消极的，并且会破坏整个进程。一种更为优秀的描述方法或许需求的是能够使 起始阶段的重组过程处于一种稳定的方式。这将确保不止在没有额外基因操作的 情况下