胆道闭锁的基因研究进展.pdfVIP

Pediatr J Surg，August2015，V01．36，No．8 中华小儿外科杂志2015年8月第36卷第8期Chin ·综述· 胆道闭锁的基因研究进展 金祝综述郑珊审校 atresia，BA)是d,JL常见的肝胆外科疾在成人肝细胞中，体外试验也证明了Sall4能够促进肝内胆 胆道闭锁(biliary 病，以肝内和肝外胆管的进行性炎症和纤维性梗阻为特征， 管细胞的分化[6]。 若不治疗，发展为胆汁淤积性肝硬化、门脉高压，最终肝衰竭 因此，在胆道的胚胎发育过程中，如果上述胆道发育调 死亡，如不手术治疗患儿很少能活过2岁，严重危害着患儿 控基因发生突变或缺失，均可能会导致肝内、9bN道的发育 的生命。BA的发病率具有地区差异，一般认为亚洲人发病 异常，或是发生BA。 率较高，尤以日本和中国的发病率最高。1959年Kasai等开二、基因突变与BA 展首例肝门空肠吻合术治疗BA，使越来越多的患儿获益[1]。 BA不是遗传性疾病，但通常认为它可能存在易感基 但70％～80％的患儿术后仍发生进行性胆管破坏和肝纤维 因，但BA患儿出生时仅约2()％有肝胆系统形态学发育异 化，最终需要进行肝移植，给患儿及整个家庭带来了巨大的 常，这些患儿多伴有多脾或无脾、内脏逆转、心血管缺损、门 痛苦‘“。 静脉和肝动脉先天异常、肠旋转不良等多发畸形。现认为这 由于其严重的破坏性和不良预后，探讨BA的发生就显 些先天异常是胚胎期形成的，因此此类胎儿型BA可能与染 的尤为重要。BA的发生可能与基因突变、遗传易感性、病毒 色体异常和／或内脏位置决定基因突变有关。目前研究较多 感染、免疫反应及炎症等因素有关，但具体机制仍不明确。 随着人们对BA研究的不断深入，以及基因研究方法的不断 免疫在胆道闭锁发病中的作用也引起了广泛重视。 改进，人们越来越关注BA发病在基因水平的改变。 INV基因突变，有人描述INV缺失小鼠发生内脏转位 一、胚胎胆道发育的基因调控 及引起胆管板畸形，发生BA，这一发现证明了遗传在BA中 肝外胆道与肝内胆道在肝门部连接，实现胆汁引流，但 发挥着重要的作用[7]。然而，人的INV基因突变结果是仅 是二者的胚胎来源却不同。肝外胆道来源于内胚层的腹侧 出现内脏转位，而不发展成为BA[8]，并且在胆道闭锁脾脏畸 前肠，不是肝和腹胰，Spence等发现[3]，小鼠肝外胆道系统和形综合征的新生儿中也没有发现有INV基因的突变。 腹胰均来源于Pdxl+细胞，Soxl7转录因子可能是决定旷1抗胰蛋白酶(A1AT)基因缺乏是最常见的导致肝脏 Pdxl+细胞不同分化的重要决定因素；如果Soxl7在前肠 中失活，就会导致肝外胆道缺失，Soxl7在Pdxl+细胞不表童肝脏疾病中更常见，A1AT杂合现象在BA患儿中出现的 达，肝外胆道上皮细胞就不会发育。另外，有研究发现【4】，肝 频率显著增高，而其相关等位基因的研究发现这些患儿还会 外胆道及腹胰的分化还受到HeM的调控，缺乏Hesl的小表现为病情进展加快，移植年龄提前等，提示它可能会导致 鼠，肝外胆道发育朝向胰腺表型，表明Hesl抑制肝外胆道 疾病更严重。 细胞向胰腺发育，这种现象与敲除Soxl7基因的小鼠相似， CFCl基因突变，在BA发病中被认为是一种可能的易 说明Hesl与Soxl7在肝外胆道发育过程中相互作用。 感因素[1¨]，CFCl编码隐性蛋白，在调控内脏发育位置轴的 肝内胆道细胞来源于门静脉周围的肝母细胞，胚胎早期 肝母细胞在门静脉周围聚集，诱导分化为原始的胆道细胞， 态性在5()％的胆道闭锁患儿中被发现，是正常对照组的两 形成“胆管板”样结构，围绕门静脉各级分支，但具体分化机 制还不清楚。Clotman等[5]研究发现