CutA二价阳离子耐受蛋白Escherichia coli类似物CUTA和BACE1相互作用并调节APPβ剪切.pdf

摘要 摘要 大脑内具有神经毒性的pI淀粉样蛋白(Ap)的累积在阿尔兹海默症 (础zlleimer’s disease，AD)的发病过程中处于中心地位。Ap是由p一分泌酶和丫- APP)顺序剪切后产生 分泌酶对p．淀粉样前体蛋白(p．卸叮loidprecursorproteh APP l，BACEl)被认为是主要 的。p一位点APP剪切酶1(p-sitecleavingeI珂Ine 的p．分泌酶，并与AD密切相关。尽管关于BACEl的调节和功能还不十分清楚， 但研究表明BACEl主要定位于Golg仉’GN以及内含体等酸性细胞器中，这些细 胞器能为BACEl的活性提供最佳pH。因此，BACEl的亚细胞定位在很大程度 上会影响AD的产生。 在本文的研究中，我们鉴定出了一种新的与BACEl相互作用的蛋白，即 调节乙酰胆碱酯酶的活性和铜离子平衡，这两者在AD的病理学中均处于重要 地位。然而关于CUTA的基本性质和确切功能还不清楚。我们的结果显示，人 CUTA有多种N端存在差异的异构体，它们包含了重链和轻链两种成分。其中， CU]队异构体1的重链成分具有最长的N端并与膜结合，而轻链成分则是在N 端不同位点截短的蛋白，并定位于细胞质。重要的是，我们发现CUTA异构体 l的重链成分能通过其N端与BACEl的跨膜区域相互作用，二者的相互作用 主要发生在Golg沂GN。过表达或对临干扰下调CI胜分别会减少或增加 在细胞内从Golg删向细胞表面的转运，并减少细胞表面稳定状态的BACEl 的水平。与此同时，我们还发现CUTA轻链的水平在AD大脑中下降。因此， 我们的结果不仅鉴定出了一种新的与BACEl相互作用并调节其在细胞内的转 运和APP剪切的因子，同时还阐明了CU，rA的一项新的功能，提示其可能参与 AD的病理进程。 关键词：阿尔兹海默症； D-淀粉样蛋白； BACEl；CUTA； Abstract ofme iIl也eb砒lisce腑alto Acc硼ulationneuroto)【ic p一锄yloid(Ap)p印tide 也e ofAl吐eime，s is deriVed舶m pa也ogenesis disease(AD)．AD seque面al of APP cleavagesp—amyloidprecurSor isconsideredtlle 1(BACEl)，wllich m勾orp-Secret嬲e，isclosely cleaViIlgem可Ine liIll【edto and劬ctio璐ofBACElhavenotbeen AD．趟吐lou曲t11eregulation mlly showstllatBACE1 is localized证acidicsubcellular ehlcidated，eVidence ma瑚y suCh鹊t11e ne伽ork(TG№andendosomes，wKch CompanmentsGolg溯瑚s-Golgi thc forits of optimalpH c趾pr0Vidc BACEla虢ctSⅡ1e grea廿y productionofAp． h1