五种具有不同生物活性香豆素类化合物构效关系及研究.pdf

五种具有不同生物活性的香豆素类化合物 的构效关系的研究 摘要 香豆素类化合物具有广泛的应用价值，不仅具有抗菌、抗HIV病毒、降压、抗 骨质疏松、抗血小板凝结、镇痛以及抗癌等多种生物药用活性，而且具有芳香气味、 荧光性能和激光性能等多种功能，现已广泛应用于医药、农药、荧光染料、香料、 分析等领域。对一系列已知性能和结构的香豆素类化合物进行构效关系研究，获得 QSAR方程，能够发现与化合物性质相关的结构特征，从而能设计功能化合物分子， 预测新化合物的性能，有目的的开发新药物，并且可以有效的缩短开发周期，降低 开发成本。 本文通过运用桌面化学软件Chem3DUltra构建目标化合物的三维结构，通过 Chem3D Ultra软件中自带的分子力学分析模块MM2对目标化合物的初始结构进行 几何预优化。在获得的预优化结果的基础上，运用量子化学计算软件Gaussian中的 密度泛函理论DFT／B3LYP方法，在6．3 llG(d，p)(或6．3lG(d，p))基组水平上对 目标化合物进行结构全优化，并对计算结果进行频率分析，得到了各个目标化合物 的能量最小的稳定构型。 根据不同的研究对象，从量化计算结果中提取相关结构参数，如分子最高占据 轨道能EHOMO，分子最低未占据轨道能既uMo，轨道跃迁能DE￡儿分子总能量E，分 子偶极矩∥，分子稳定能胛，分子中环、基团或某原子上的电荷等。在量化计算的 最低能量构型的基础上，再l羽Hpyerchem软件得到目标化合物的物理化学参数，如 疏水参数IogP、分子摩尔折射率MR、极化率P、分子摩尔体积V、分子表面积S、分 子摩尔质量M等。 ． 最后运用数学统计软件SPSS对获得的数据进行了相关分析和回归分析，构建了 各列化合物的最佳2D．QSAR方程，并分别讨论了影响各个系列目标化合物性能的主 要因素。 (1)对25种简单香豆素类化合物进行了计算，获得了目标化合物对变形杆菌抑 制率的2D．QSAR模型。根据模型，得出目标化合物的分子轨道跃迁能DELH和疏水 参数L09P是影响化合物对变形杆菌活性抑制能力的主要因素，两者与目标化合物的 抑菌活性都呈负相关。即简单香豆素类化合物的D脱Ⅳ和Lo妒越小，对变形杆菌抑 制作用越强。对六种明显具有抑制变形杆蔺作用的氨基取代香豆素进jy-jNBO分析， 得出化合物的活件中心可能存在于原了N，010以及011．卜。 (2)对19个具有HIV病毒抑制性的多聚体香豆素化合物进行了研究，建啦了该 系j州f匕ii物f门j{．：优2D一(2NAR力。f‘l!，lh，『J’f‘11fff}f：．I幺；：化ii}力I’f0々J、j：垮力：{厅}IJj夺f．IIR) f¨j．rJ：悖尔f木f}!(f1兕影响!上{：11[HIV辆f¨，¨’Eli裂I矧袭：||f，J：化分物『l：J机lIl＼r，}巧·!J： 性能。J (3)研究了15个具行使光性能的二唑鹱香豆素类化合物的构效关系．建立了该系 列化合物的2D—QSAR方程。根据建立的QSAR方程，得出日标化合物的荧光量子产 生率与三唑环电荷9RlA及分子表面积S密切相关。S与荧光量子产生率呈负相关，S 越小，荧光量子产生率越高：妍RIA与荧光量子产生率呈正相关，9TRIA越大，荧光量 子产生率越高。 (4)对17种具有体外抗血小板活性的4-(1一哌嗪)类香豆素类化合物进行了研究。 建立了该系列化合物的体外抗血小板凝结活性和结构之间的2D—QSAR方程。通过 分析得到，该类香豆素类化合物的体外抗血小板凝结活性与分子稳定能(胛)和分 子最低未占轨道能量(ELuMo)两个因素密切相关，都呈负相关。胛越4、，ELuMo能 量越低，目标化合物的体外抗血小板凝结活性越高。 (5)研究了对DNA蛋白激酶具有抑制性能的氮杂环类香豆素的构效关系。构建 了该系列化合物的最佳2D—QSAR方程。由方程得出，分子偶极矩Q)和分子摩尔体积 (功是影响该类化合物对DNA．PK抑制能力的较为重要的两个因素。其中V与该类化 合物对DNA·PK抑制能力呈正相关，吼与该类化合物对DNA—PK抑制能力呈负相关。 关键词：简单香豆素多聚体香豆素三哗基香豆素4-(1．哌嗪)类香豆素氮杂环类香