叶酸修饰金属有机骨架装载抗肿瘤药5-FU基础及研究.pdf

叶酸修饰的金属有机骨架装载抗肿瘤药 5．FU的基础研究 硕士研究生：杨宝春 指导教师：陈志良任非 摘要 Frameworks，MOFs)是新型的多孔有机． 金属．有机骨架(Metal．Organic 无机杂化功能材料。MOFs具有其他材料都无法比拟的结构可裁性和易功能化 的特性，由于其丰富的空间拓扑结构，相较经典的无机微孔材料，具有更高的 比表面积，独特的光电磁等性质，在储H2和C02等气体选择吸附方面显示重要 应用前景。由于MOFs材料具有的多方面的优点，使MOFs的研究得到越来越 多的关注。近年的研究表明，MOFs也显现出许多作为药物载体的特质，包括： 适于包封药物的高的孔表面积和大的孔径；金属与配体间相对不稳定的配位键 从而使MOFs具有的生物可降解性；运用合成后修饰手段可使其携带多种功能 基团等。 MOFs通常是在温和的条件下，通过络合作用以自组装的方式将金属离子 Lin等)对MOFs 与有机配体连接而形成。近年，国外学者(如：Ferey；Wenbin 作为药物传递系统进行了初步研究，结果表明：MOFs可以同时实现高载药量 和适宜的药物控制释放。例如，在含有C，的MOFs中载入药物布洛芬，载药 内的应用。鉴于人体组织中所含的金属元素，以Zn2+作为中心金属合成MOFs 比较适宜用作药物载体的研究。 叶酸是人体必需的维生素，它可参与细胞生长增殖过程中核苷酸碱基的合 成，主要通过叶酸受体途径进入细胞，所以叶酸受体在生长旺盛的组织，特别 中文摘要 是多种上皮系肿瘤细胞如卵巢癌、肾癌、子宫癌、睾丸癌、脑瘤、结肠癌、肺 腺癌及口腔上皮癌KB细胞中高水平表达。由于叶酸具有无毒、免疫原性弱、 稳定、与叶酸受体的结合力强、对肿瘤有高度选择性特点而成为重要的靶向制 剂。大量研究表明，以叶酸受体作为肿瘤治疗的靶点，可增强抗肿瘤的疗效， 减少对正常组织的损害，并有助于克服肿瘤细胞的耐药性。 5．氟尿嘧啶(5-FU)为临床常用的抗代谢类抗肿瘤药物，主要用于胃、肠 和肝等多种癌症的治疗。但本品有较强的毒副作用，MOFs可以同时实现高载 药量和适宜的药物控制释放，可以延长5-FU在体内作用的时间和改善5-FU在 体内半衰期短、毒副作用大等缺点，是抗肿瘤药良好的载体。但国内在这方面 的研究尚未见文献报道。所以本课题在前人研究IRMOF．3的基础上，将 IRMOF．3偶联叶酸后，选择5-FU为模型药物，考察其体外载药与释药特性， 并研究体外细胞毒性和靶向性特点，为IRMOF．3作为药物载体的开发应用提供 依据。 目的： 并对IRMOF．3进行表征 2运用合成后修饰方法将叶酸连接至IRMOF．3表面，得到叶酸偶联的金属有机 骨架(Folic FIR表征分析 3FIR体外载药和释药的研究 4载药的FIR体外细胞毒性的研究和细胞靶向性的评价 方法和结果 l 采用溶剂热法合成金属有机骨架IRMOF．3，并升温活化去除IRMOF．3中的 热重分析(TG)对所得样品进行表征分析，测量IRMOF．3粒径大小，稳定性 状况。结果表明得到的样品IRMOF．3结构正确，重复性良好，升温活化处理 Ⅱ 硕士学位论文 可将绝大多数有机溶剂DMF除去，IRMOF．3热稳定良好，平均粒径在200．， 300nm左右，形状为圆形或椭圆形且表面光滑完整，分布均匀。 2利用IRMOF．3中配体上的氨基基团与叶酸中羧基基团发生酰胺反应得到叶 NMR)，IR，SEM和 酸偶联的IRMOF．3(FIR)。对FIR采用核磁共振H谱(1H MS方法进行定性分析，并对其偶联叶酸的处方工艺采用正交实验法优化，以 偶联率为主要考察指标，按L16(43)正交表设计安排试验，比较各因素极差R的 大小和K值的大小，确定影响工艺的因素顺序和确定最佳工艺处方，从而选出 最佳的实验条件。1HNMR，IR和质谱法(