超临界流体沉淀术在药物传递系统中的应用.pdfVIP

博{：后jfj站考核报告 超临界流体沉淀技术存药物f《=递系统中的应用 摘要 以葛根素为模型药物，开展了超临界流体沉淀(SFP)这一创新技术应用于该药物磷脂 复合物以及药物重结晶的自选课题研究。通过超临界流体强制分散法(SEDS)生成复合物粒 子以及气体抗溶剂法(GAS)生成葛根素重结晶过程中各条件参数影响规律的摸索，从不同的 视角全面、系统地考察和比较了各过程条件对粒子理化性质方面的差异，最终确定了各个方 法的最佳工艺技术参数，为该方法的进一步推广应用提供了基础，也验证了超临界流体技术 的优势。 博fj后m站考核报告 超临界流体沉淀技术存药物f譬递系统巾的应用 超临界流体沉淀技术在药物传递系统中的应用 前言 近10年来，随着现代分离技术和药物高通量筛选技术的广泛应用，越来越多作用强的天 然物质得以分离鉴定。对于大多数药物，口服给药是最好的给药途径，可以提高病人顺应性， 且经济、安全。但是，许多有前景的脂溶性或水难溶性药物因其水溶性差而导致生物利用度 et pseudo—hisutaTangWang根中的主要有效成分之一，其化学名为4’，7．二羟基．8．D一葡萄糖基 绞痛、心肌梗塞、心律失常、高粘血症、高血压、脑梗死、糖尿病、13高敏症和视网膜动脉 阻塞等与脑血管微循环障碍有关的疾病。葛根素特殊的分子结构导致其理化性质特殊，即水 溶性差但亲水性强，因亲水性强而脂溶性亦差。除注射剂外，在其他剂型方面目前只有批准 进入临床研究的葛根素滴眼液、葛根素胶囊、葛根素颗粒、葛根素软胶囊、葛根素片等常规 口服制剂。国家批准的葛根素相关专利有葛根素口服胶囊及其口服液、葛根素口服制剂及其 方法、葛根素磷脂固体分散体及其制备方法、葛根素滴丸制剂及其制备方法、葛根素滴眼液 入助溶剂方法提高其溶解度。以前对该药物的体内药动学研究表明葛根素口服后30分钟即可 在血浆中检测到药物，但其吸收的量却很少【2胡。这在一定程度上影响了其疗效的发挥。而提 高这类药物难溶性药物的溶解度和溶出速度常成为改善其口服给药生物利用度的首要步骤。 药物传递系统的根本目标就是通过理想的配方与适当模式将药物有效地传输到病人。将 活性成分与亲水性的辅料，如环糊精，或亲脂性的辅料，如磷脂结合，形成固体分散体或磷 脂复合物，都是一种可有效提高生物利用度的制剂学手段【5】。作为药物传递系统之一的磷脂 复合物技术是一类将药物与天然或合成磷脂在非质子性传递溶剂中经复合反应而得到的物 Bruno和BombardelliEzio于1987年发表的专利而相继 质，其有关研究是意大利学者Gabetta 开展起来。药物磷脂复合物的研究自20世纪80年代以来，逐渐引起重视，其研究应用日益 深入。由于磷脂是生物膜的组成成分之一，药物与磷脂复合后，亲脂性显著增加，并有利于 药物与细胞膜的结合。因此磷脂复合物所具有的理化性质和生物活性与原药物明显不同，可 明显改善药物的体内吸收、显著地改善其生物有效性、延长药物作用时间、降低药物不良反 应、改善药物的溶解性能、进而提高药物的生物利用度使其更利于药物作用的发挥，因此人 们将此研究正在广泛地应用于药学领域，特别是针对难溶性、低渗透性的药物，该技术显示 ．2． 博fJi…站考核报告 超临界流体沉淀技术在药物传递系统中的戍用 了很大的开发潜力。 前期的实验中，我们选择葛根素为模型药物，尝试改善其口服吸收，并取得了显著进展。 通过使用传统溶剂蒸发技术制备其磷脂复合物(PPC)，提高其溶解度与体外溶出，特别是改 善药物对肠道的渗透性，不仅体内生物利用度得到提高，药物在各组织内的分布也得到了明 显改善。使得该药口服给药后，有利于心脑血管疾病的治疗【6-81。但传统溶剂法制备存在干燥 研磨步骤繁琐、耗时、颗粒粒径分布不均以及体外溶出改善不明显等缺点。 超临界流体(简称SCF)是指超过了物质的临界温度和临界压力的流体。因其具有独特的 溶解能力和传质特性而在萃取和反应色谱等工作中广泛地使用。而用超临界流体制备微细颗 粒和结晶则是近十几年来