细胞通讯3.ppt

受体降解 磷酸酶在细胞信号降解中的作用 思考题 论述细胞信号转导的特点？ 举例说明细胞信号转导与疾病之间的关系？ 尿崩症：抗利尿激素（ADH） ADH分泌减少，中枢性尿崩症 ADH-V2受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常 当ADH与受体结合时 ，激活Gs ，AC活性升高，激活PKA ，使细胞骨架磷酸化 ，促进大量合成水通道蛋白，管腔内水进入细胞 ，肾小管腔内的尿液，尿量减少 。 肿瘤 ⑴ 生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子 ⑵受体的改变 ①某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达 ②突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活 ③细胞内信号转导蛋白的改变 如Ras突变，使自身GTP酶活性下降 ，造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活，导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。 * 酶联受体信号转导 ?特点： ◆不需要信号偶联蛋白(G-蛋白), 而是通过受体自身的蛋白激酶的活性来完成信号跨膜转换； ◆该通路对信号的反应比较慢(通常要几小时)，并且需要许多细胞内的转换步骤； ◆通常与细胞分裂相关。 鸟苷酸环化酶受体和第二信使cGMP 受体本身就是鸟苷酸环化酶，催化GTP产生cGMP cGMP可激活蛋白激酶G 蛋白激酶G可使特定蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，从而引起细胞反应 表面受体和胞内受体 心钠肽，脑钠肽和NO * * 受体酪氨酸激酶 (RTK)/Ras途径 ?受体结构特点及类型 受体酪氨酸激酶是具有酪氨酸激酶活性的受体 ◆结构： 跨膜区、细胞外结构域、细胞内结构域 ◆将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化 ◆类型：发现50多种不同的RTK,大部分与生长因子有关。 ●表皮生长因子受体(Epidermal growth factor, EGF); ●胰岛素受体(Insulin receptor) ●成纤维细胞生长因子受体（FGF） 。 * RTK受体的结构 表皮生长 因子受体 神经生长 因子受体 胰岛素 受体 血小板生长因子受体 * ?受体酪氨酸激酶的激活 ◆分为两个阶段： ●两个单体形成一个二聚体，并在细胞内结构域的尾部磷酸化 ●二聚体的细胞内结构域装配成一个复合结构。 ◆细胞内不同的受体酪氨酸激酶形成不同的细胞内信号蛋白集群，产生不同的效应，可激活磷脂酶Cγ ◆这种信号途径通常要作用于细胞核，并细胞分裂或癌的发生有关。 * 受体酪氨酸激酶的激活 * 胰岛素受体/胰岛素样生长因子 ◆结构： ●2个 ? 和 2个 ? 亚基，四聚体； ●? 链在膜外，具有与胰岛素结合的结构域。 ●两个β是跨膜蛋白，起信号转导作用 * ◆胰岛素受体的作用机制： 当胰岛素与受体的? 亚基结合并改变了?亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化2个反应： ●使胞质面的?亚基中特异位点的酪氨酸残基磷酸化，也称自磷酸化； ●使胰岛素受体底物（IRS）上的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的IRS能够结合并激活下游效应物。 胰岛素受体底物 * ?SH2结构域（Src同源结构域） ◆一种与磷酸化酪氨酸基序具有高亲和性的结合位点（氨基酸序列）结构域； ◆IRS被胰岛素受体磷酸化以后，可作为一块“磁铁”同那些具有SH2结构域的蛋白结合，根据所结合蛋白的具体结构产生不同的效应(激活酶活、改变构型)。 * 表皮生长因子受体（EGF）与RAS途径 ?表皮生长因子受体 ◆EGF受体是一种糖蛋白,由三个结构域组成: EGF结合结构域；跨膜区；蛋白激酶活性区域，位于质膜的内表面。 ◆受体C端有几个含酪氨酸残基的自身磷酸化部位和无活性的酪氨酸激酶。 ◆Ras的激活 ● Ras是原癌基因的表达产物，对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌都有影响。属单体GTP结合蛋白，具有弱的GTPase活性，具有正常G蛋白的? 亚基活性； ★GTP酶激活蛋白（GAP）的影响（抑制）： Ras蛋白—GTP Ras蛋白—GDP ★鸟苷交换因子(GEF)的影响（激活）： Ras蛋白—GDP Ras蛋白—GTP Ras蛋白的胞内循环 * ?Ras 蛋白信息传递途径 ◆介导： 细胞外信号→受体→Ras→Raf1（MAPKKK） →MAPKK (MEK)→MAPK→转录因子→激活靶基因→细胞应答和效应。 ◆该通路与EGF受体有关，并且有一中介蛋白（SOS和Grb2）参与。 ◆Ras信号转导途径与细胞生长分裂、癌变有很密切的关系。 MAPK信号途径 MAPK属于一种Ser/Thr蛋白激酶，与CDK相关 包括MAP激酶、MAPK激