新型嘧啶三唑类化合物的设计合成及相关抗微生物活性的研究.pdf

Financial Support…………………………………………………………………………………………115 17 Acknowledgmems………………………………………………………………………………………··1 19 author……………………………………………………………………·1 tothe Abriefi11troduction Publications…………………………………………………………………………………………………120 符号说明 符号说明 甲又獭妥 新型嘧啶三唑类化合物的设计合成及其相关 抗微生物活性研究 有机化学专业硕士研究生 尹本涛 指导教师 周成合 中文摘要 嘧啶是一类十分重要的含氮杂环化合物，其具有低毒、高效、作用方式独特 等优点，基于其分子的设计、合成与生物活性研究已成为医药研究中一个十分活 跃的领域，近些年来受到人们的广泛关注。尤其是在抗细菌和抗真菌领域。如磺 胺嘧啶银、伏立康唑、氟胞嘧啶等药物治疗感染疾病已被广泛运用于临床。此外 1，2，4．三唑作为重要的药效团常用于药物设计，其衍生物在抗细菌、抗真菌方面的 研究取得了众多的优秀成果。本文基于嘧啶类化合物在国内外研究与开发现状， 结合三唑片段在医药领域具有的独特优势，设计合成了一系列新型嘧啶唑类化合 物，探索目标化合物的适宜反应条件，对他们的体外抗细菌、抗真菌活性进行了 评估，运用紫外、荧光等波谱手段研究了化合物与小牛胸腺DNA、人血清白蛋白、 离子的相互作用，初步讨论了化合物的结构与抗微生物活性的关系以及可能的抗 菌机制与体内运输情况。主要工作总结如下： 三唑N．烷基化反应，高产率地得到三唑酮中间体31a-d，再与不同取代的芳香醛 反应，快捷有效地制备了一系列弘三唑基查尔酮32a1、33a-c、34a．t。 (2)新型嘧啶三唑类化合物的制备：以0c．三唑基查尔酮32a_j为起始原料，甲 醇钠做碱，甲醇为溶剂条件下与盐酸胍、尿素、硫脲回流生成二氢嘧啶中间体 35a-b、36a-j，进一步用氯化亚铜催化脱氢得到目标化合物37a-b、38a-j。 (3)探索了嘧啶唑类化合物的反应条件，得到了合成该类化合物的适宜条件。 NMR、13C (4)用1H NMR、IR、MS和HRMS等现代波谱手段确证了合成的 新化合物结构。并利用溶剂常温挥发法培养得到了中间体32a、32d、32e、32f、 SMART衍射仪测试了其晶体 329、33a、33c和目标化合物38f的单晶，用Brucker 结构，确认了它们的空间结构。 MasterThesisofSouthwest University (5)研究了中间体与目标化合物的体外抗细菌、抗真菌活性。结果表明，所合 成的大多数三唑类化合物可有效抑制被测微生物的生长，部分目标化合物显示出 与参考药物相当或更优的抑制能力。其中，对位氯取代的氨基嘧啶化合物38f对枯 草芽孢杆菌(ilC=16 pg／mL)表现出与优于氯霉素的抑制能力。此外，甲基取代的化合物38b对变形杆 6 菌(MIC=32“g／mL)与大肠杆菌(MIC=1gg／mL)的抑制活性活性与参考药物 氯霉素相当。 (6)初步构效关系研究表明，卤素的引入普遍提高了嘧啶唑类化合物的抗微生 物能力；羟基与巯基的引入对化合物的活性帮助不大。 (7)研究了目标化合物38f与小牛胸腺DNA、人血清白蛋白的相互作用研究： 利用荧光光谱、紫外光谱等波谱手段研究了化合物38f与小牛胸腺DNA、人血清 白蛋白的相互作用。通过