QSAR的分析中提高模型预测能力的新方法探讨及在药物化学中的应用.pdfVIP

摘要 摘 要 科学的发展是服务于现实生活的。人们经常会以“到底有什么实际用途”、“与现实生 活有什么关系”或者“能否解决实际问题”来衡量～个新鲜事物。定量结构活性关系 (Quantitative Structure—Activity 的实用性一直备受关注。QSAR发展至今，应用已经非常广泛，其研究对象包括化合物的生 物活性、毒性、药代动力学参数和生物利用度以及分子的各种理化性质和环境行为等，研 究领域涉及生物、药学、化学以及环境科学等诸多学科。人们期望通过各种QSAR模型从 分子水平上理解化合物的微观结构与其宏观活性之间的关系，为设计、筛选或预测具有人 们期望的性质的化合物提供信息。 在众多的应用中，利用模型预测未经实验测定甚至未合成的新化合物的相关活性，是 QSAR模型最重要的用途之一。但是要用于预测新化合物，QSAR模型必须具有较高且可信 的外部预测能力。因此本论文从建立QSAR模型的各个步骤考虑，试图解决目前QSAR研 究中某些还有待完善的问题，重点研究了定量构效关系研究中化合物低能构象的选择问题、 提出了几种新的建模策略、引入新的建模方法，旨在尽可能地提高QSAR模型的可靠性以 及外部预测能力。同时，将具有很好预测能力的定量构效关系模型用于活性化合物的设计 和筛选。 l!Ij发展历史、研究现状到 论文第一章对定量结构活性关系研究进行了概述。从QSAR 发展趋势，从模型的建立、检验到应用，都进行了详细的阐述，并重点讨论了模型的验证 问题。另外为了对QSAR建模方法有清晰的认识，本章从不同角度对各种QSAR方法进行 了分类归纳； 论文第二章讨论了二维QSAR研究中的一个基本问题——化合物构象对于定量构效关 系模型的影响。旨在分析不同能量优化方法所得到的低能构象的差别、对最终QSAR模型 的影响有多大。基于什么样的构象对于建立最终模型的至关重要，这也是一个QSAR研究 的基础。通过对三组复杂程度不同的化合物进行研究后，得出了以下主要结论： (1)进行 分子的三维结构优化时所用的初始构象能够影响模型的最终结果，并且分子结构越复杂影 响越大； (2)构象搜索能够给出能量较低的分子状态，它可以协助分子力学或半经验等优 化方法很快很容易的找到全局最优的低能构象； (3)如果所建立的QSAR模型用于新化合 物的预测，则新化合物最好与训练集数据使用同样的优化方法； 第三章介绍本文提出的两种新颖的一致性建模分析方法：WCM和改进的CDFS。一致 T ，～． ．． ． … ．～一 兰州大学．李加忠博士论文 ．．． ， 性建模分析是一种新型的建模方法，但目前用来建立一致性模型的方法都是平均策略 (ACM)。实际上不同的子模型包含的信息不同，对于最终活性的贡献也不同。因此本文 提出一种更加合理的加权策略(WCM)，考虑用多元线性回归的方法给子模型不同的权重， 并且提出了Q2引导的子模型选择策略(QGMS)来指导子模型的选择过程。这两种策略用 于一系列丙二酰辅酶A脱羧酶抑制荆的定量构效关系研究，WCM模型的表现优于ACM和 最佳单个模型，模型的拟合能力和预测能力都有很大提高，且模型更加稳定可靠，可解释 性增强。 CDFS是另一种一致性建模思路。CDFS方法将数据集进行多次分组分别建模，然后取 模型的公共描述符建立最终模型。该方法的缺点是很难保证所得到的若干训练集的代表性。 本文提出利用科学的分组方法得到具有代表性的训练数据，基于该数据利用不同的描述符 组合进行建模，描述符出现频率越高说明其包含的结构信息越重要，然后取出现频率高的 描述符建立最终模型。该方法用于169个噻唑类淋巴细胞特异性激酶抑制剂的定量构效关 系研究，最终得到了包含八个公共描述符的模型，得到了很好的结果； 第四章指出了局部建模local lazy 的解决办法。在局部建模分析中，如何确定最优的临近点数量(k)对模型的预测是至关重 只是一种内部检验技术，不能说明模型的外部预测能力，因此建立模型进行预测的可靠性 值得怀疑。本文提出通过监测局部模型的外部预测能力来提高LLR预测的可靠性和准