喹诺酮羧酸及喹啉酮衍生物的设计与合成.pdfVIP

摘 要 摘 要 HIV-1整合酶是研究高效、低毒的抗艾滋病药物的一个理想靶点。迄今为止 所报道的具有活性的HIV-1整合酶抑制剂中，只有芳基伊二酮酸类化合物具有较 高的选择性抑制链转移过程的活性。但是羧基的存在一般使得该类化合物具有内 在的化学和生物学的不稳定性，在体内的生物利用度不高。 本论文的第一部分工作分析了国内外芳基伊二酮酸类HIV．1整合酶抑制剂的 研究现状，并在本课题组博士研究生徐义生同学前期工作的基础上，选择二酮酸 片段的生物等排体——睦诺酮羧酸作为药效团，设计并合成了新型的HIV-1整合 酶抑制剂。 研究了喹诺酮羧酸衍生物的合成，在合成路线的设计上引入了Click Chemistry可以方便快速地建立化合物库的思想，将喹诺酮羧酸药效团与不同的 疏水性基团通过一个三唑环相连，最终合成了11个带有不同取代基的l，2，3．三唑 类喹诺酮羧酸衍生物51和52，且对合成过程中部分反应条件进行了优化。化合物 NMR、”C 51和52的结构均经过1H NMR、IR和MS予以确认。 化合物5l经过了HIV．i整合酶抑制活性测试。结果表明，喹诺酮羧酸衍生物 51对HIV．1整合酶均没有明显抑制活性。 本课题组前期的初步研究工作表明，喹嗯啉酮衍生物对Cu”具有较好的选择 性识别作用，是Cu2+发色和荧光感受器，其对Cu2+选择性识别的特性源于其结构 中的一个核心片断——3．苯甲酰基亚乙基．3，4．二氢喹嗯啉．2．酮。为了探讨该核心 片段的光物理和光化学性质，从而对本课题组前期的研究结论加以证明和解释， 本文的第二部分工作进一步合成了5个3一苯甲酰基亚乙基一3，4--氢喹嗯啉一2一酮 衍生物53，并对其紫外可见和荧光光谱进行了研究。研究结果进一步证明3．苯甲 酰基亚乙基．3，4．二氢喹嗯啉-2．酮片段X于Cu2+具有较好的选择性识别作用，同时通 过对喹嗯啉酮环6或7位上引入不同的取代基可以调节3．苯甲酰基亚乙基．3，4．二 氢喹嗯啉．2．酮片段的紫外可见和荧光光谱的性质。 关键词HIV-1整合酶抑制剂；芳基卢二酮酸；喹诺酮羧酸衍生物；喹嗯啉酮衍 生物 Abstract Abstract HIV-1 isarationalforthe ofnew andlow integrase target developmentpotent of side-effectanti—AIDS most HIV-1 drugs．Amongreportedintegraseinhibitors，only acidderivativesareaclassofHIV-1 inhibitorswith arylfl-diketo integrase hi曲 the incelland tostrandtransfer until existenceof now,but activity selectivity process derivativeshave in and makesthediketoacid instabilitychemistrybiology carboxyl alsohavelowutilizationinthe and body． Inthefirst ofthis