4-（嘧啶-2-氨基）苯甲酰胺衍生物的设计、合成及Hedgehog信号通路抑制研究有机化学.pdfVIP

DOI: 10.6023/cjoc201401004 研究论文 有机化学 Chinese Journal of Organic Chemistry ARTICLE 4-(嘧啶-2-氨基)苯甲酰胺衍生物的设计、合成及Hedgehog 信号通路抑制研究 张连第a,b 辛敏行*,b,c 文 珺 b 唐 锋b 涂崇兴b 沈 晗b 韦 萍*,a (a 南京工业大学生物与制药工程学院 南京 211800) (b 江苏先声药业有限公司江苏省抗肿瘤分子靶向药物重点实验室 南京 210042) (c 西安交通大学医学部药学院 西安 710061) 摘要 Hedgehog 信号通路是近年来抗肿瘤靶向治疗药物研究的一个新热点. 本研究以 4-(嘧啶-2-氨基)苯甲酰胺为母 核, 基于先导化合物 1 的构效关系, 设计并合成了 14 个未见文献报道的 4-(嘧啶-2-氨基)苯甲酰胺类 Hedgehog 信号通 路抑制剂, 并进行了初步的抗 Hedgehog 信号通路活性筛选. 结果表明: 所合成的化合物均表现出较好的 Hedgehog 信 号通路抑制活性, 其中化合物 8e 的活性最好, IC50 为 5.0 nmol•L－1, 高于阳性药 GDC-0449; 同时在体内药代性质研究 中, 8e 相比化合物 1, 药代性质均有所改善. 关键词 Hedgehog 信号通路; 4-(嘧啶-2-氨基)苯甲酰胺; 合成; 抑制活性 4-(Pyrimidin-2-ylamino)benzamide Derivatives: Design, Synthesis, and Hedgehog Signaling Pathway Inhibition Study Zhang, Liandia,b Xin, Minhang*,b,c Wen, Junb Tang, Fengb Tu, Chongxingb Shen, Hanb Wei, Ping*,a (a College of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering, Nanjing University of Technology, Nanjing 211800) b ( Jiangsu Key Laboratory of Molecular Targeted Antitumor Drug Research, Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd. , Nanjing 210042) c ( School of Pharmacy, Health Science Center, Xian Jiaotong University, Xian 710061) Abstract Hed