6-位修饰的吉非替尼衍生物合成及细胞毒活性研究有机化学.pdfVIP

DOI: 10.6023/cjoc201503032 研究简报 有机化学 Chinese Journal of Organic Chemistry NOTE 6-位修饰的吉非替尼衍生物合成及细胞毒活性研究 沈明辉a 陈仕杰a 王雪微a 龚显峰*,a,b 张 华*,a,b (a 黑龙江大学功能有机重点实验室 哈尔滨 150080) (b 国药一心制药有限公司 长春 130012) 摘要 以 2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料, 经关环, 选择性脱甲基, 醋酸酐保护, 氯代, 与 3-氯-4-氟苯胺取代, 去保护得到关键中间体 4-(3-氯-4-氟苯胺)-7- 甲氧基-喹唑啉-6-醇. 再经过 6-位羟基成醚、成酯反应合成了共计 23 个吉 非替尼衍生物. 所有目标化合物通过 IR, 1H NMR, 13C NMR, HRMS 等结构确证. 并采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法对所 得目标化合物进行了细胞毒活性测试, 结果发现部分化合物具有一定的抑制活性, 其中化合物 7b, 7c, 7d, 8a, 8m 抑制 人非小细胞肺癌细胞(A549)增殖活性和化合物 7c, 8m 抑制人肝癌细胞(HepG-2)增殖活性与吉非替尼相当. 关键词 吉非替尼衍生物; 合成; MTT 法 Synthesis and Cytotoxic Activity of 6-Modified Gefitinib Derivatives Shen, Minghui a Chen, Shijiea Wang, Xueweia Gong, Xianfeng*,a,b Zhang, Hua*,a,b a ( Key Laboratory of Applied Organic, Heilongjiang University , Harbin 150080) b ( Sinopharm A-Think Pharmaceuticals Co., Ltd., Changchun 130012) Abstract Twenty-three derivatives of gefitinib have been synthesized by etherification and esterification of 4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-6-hydroxy-7-methoxy quinazoline, which was prepared from 2-amino-4,5-dimethoxy-benzoic acid through the reactions of cyclization, selective demethylation, acetyl protection, chlorination, substitution with 3-chloro- 4-fluoro-benzenamine and deprotection, respectively. The structures of the target compounds were characterized by IR, 1H NMR, 13C NMR and HRMS spectra. All the title compounds we