肿瘤相关基因精要.ppt

肿瘤相关基因 肿瘤相关基因 癌基因 抑癌基因 肿瘤转移基因 肿瘤转移相关基因 肿瘤转移抑制基因 癌基因（oncogene） 病毒癌基因virus oncogene（v-onc） 细胞癌基因cellular oncogene（c-onc） 原癌基因 proto-onc 病毒癌基因virus oncogene（v-onc） 1968年 Duesberg 等首次发现 Rous 肉瘤病毒 基因组 编码酪氨酸蛋白激酶 基因，证实它在细胞转化中起关键作用 来自病毒，因而被命名为病毒癌基因 细胞癌基因cellular oncogene（c-onc） 1972年Bishop 核酸分子杂交法证实： 几乎在所有高等动物细胞基因组中，都有和v- onc相似的DNA序列 这些序列是细胞基因组的成员之一，其编码的产物具有重要的功能 细胞癌基因在正常情况下的表达有时间、空间限制，表达产物参与细胞分化、增殖 原癌基因（proto-onc） 未激活的细胞癌基因 在人体正常细胞中存在 是一种正常基因 作用：调控细胞生长和分化 广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞中都存在 原癌基因的分类 按原癌基因的结构、产物的功能、所在的位置分为下列四类： 1. 蛋白激酶类 2. 信息传递蛋白类 3. 生长因子及其受体类 4. 核内蛋白类 细胞癌基因与致癌 癌基因在生物进化中具高度保守性 正常细胞中的癌基因和肿瘤细胞中的癌基因的核苷酸顺序十分相似，后者可使NIH 3T3 细胞恶性转化，前者需经激活后才具有转化能力 说明：在正常情况下细胞癌基因不致癌，生理条件下内外环境中的某些刺激可激活癌基因，从而调节细胞的生长、分化和信息传递 通常认为：癌基因 并不是肿瘤所特有 是细胞的正常基因 能诱导正常细胞发生转化，并使正常细胞获得一个或多个新的生物特性的基因 只有在被激活后发生异常表达时，才会导致细胞发生恶性转化 细胞癌基因的生理功能主要表现为： ① 调节细胞生长 ② 参与细胞分化和发育过程 具有正常生理功能的同时又具有潜在致癌能力的原癌基因，其致癌潜能的发挥，首先需要被激活 常见的激活因素： 病毒 化学物质 辐射 原癌基因的激活机理 1. DNA重排 2. 基因放大 3. 点突变 4. 其它调控的异常 DNA 重排 插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达 负调控区的失活或丢失　 DNA 重排1 插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达 插入的启动子或增强子来自细胞外（外源性）如：鸡B淋巴细胞瘤由于ALV的LTR插入 c-myc 的旁侧（5’或3’端），使c-myc过量表达 插入的启动子或增强子来自细胞内（内源性）如：内源性逆转录病毒的LTR 染色体易位是原癌基因DNA重排的典型例子 人B淋巴瘤中免疫球蛋白基因与c-myc的重排，使c-myc激活 c-myc基因定位于8q24， Ig ?、Ig ?、Ig λ链的基因位点分别定位在14q32、2p13和22q11 c-myc易位到Ig位点的高活性转录区，从而组成一个高转活性的重排基因，启动c-myc转录，使 c-myc表达增强，促进细胞恶变，最后导致肿瘤的发生 DNA 重排　2 负调控区的失活或丢失 小鼠c-myc，c-fos，c-mos等原癌基因在旁侧顺序具有抑制转录启动的负调控区 人c-myc的负调控区在5’端428-1188bp处，而在B淋巴瘤中，该区有多点突变或部分丢失 Duesberg 提出：1号外显子被切断时，ras基因即被激活 虽然这一结论还有待更多实验证实；但是，原癌基因上游或下游旁侧顺序存在负调控区（并不是个别现象），因而使原癌基因被激活的可能性大为减少 点突变　　 在 ras 基因族，在人体肿瘤中已从膀胱、小细胞肺癌（Ha-ras，Kit-ras），胃（N-ras），乳腺（Ha-ras）等证明在12或61号编码子出现点突变所导致一个氨基酸的置换 突变（一个氨基酸置换）可使其编码产物蛋白p21的 GTPase 活性明显下降，从而影响p21的生物学活性 基因放大　 基因扩增，可导致基因过量表达 基因放大一般被认为与恶性演进有关，未必是恶性早期的改变 在人体肿瘤中，如： 人肝癌中出现 N-ras 重排及其基因放大 小细胞肺癌中 c-myc 及 L-myc 基因放大与癌转移可能有关 神经母细胞瘤中 N-myc 基因放大明显与病程发展有关 其它调控的异常　　　　 反式（Trans）调控系统 转录后的调控异常 反式（Trans）调控系统 已证明某些