gefitinb治疗肺癌脑转移药代动力学基础研究.pdfVIP

㈣㈣哪I眦哪眦帆呲帆删 Y21 目录 中文摘要…………………………………………………………………………………1 英文摘要…………………………………………………………………………………3 前言……………………………………………………………………………………………………………．．4 实验目的……………………………………………………………………………．5 材料和方法…………………………………………………………………………．5 结果…………………………………………………………………………………10 讨论……………………………………………………………………………………………………………12 结论……………………………………………………………………………………………………………13 第二部分健康裸小鼠Gefitinib药代动力学研究……………………………………14 实验目的……………………………………………………………………………14 材料和方法…………………………………………………………………………14 结果…………………………………………………………………………………16 讨论……………………………………………………………………………………………………………21 结论……………………………………………………………………………………………………………22 第三部分人肺癌脑转移模型建立以及Gefitinib对脑转移灶的疗效研究…………23 实验目的……………………………………………………………………………23 材料和方法…………………………………………………………………………23 结果…………………………………………………………………………………28 讨{仑……………………………………………………………………………………………………………34 结{仑……………………………………………………………………………………………………………36 全文总结………………………………………………………………………………．．37 参考文献：……………………………………………………………………………一38 综述…………………………………………………………………………………………………………………．42 致谢……………………………………………………………………………………一57 摘要 研究背景：肺癌是脑转移(BM)发生率最高的恶性肿瘤，约40．50％非小细胞肺癌 (NSCLC)患者会出现脑转移。出现脑转移与预后不良相关。除少部分患者可行手 术外，目前的标准疗法为全脑放疗(WBRT)联合激素治疗，治疗后中位生存期为 Gefitinib细胞透过性 3-6月。传统的化疗方案疗效也并不理想。小分子EGFR．TKI 好，临床应用于脑转移治疗观察到一定疗效。250mg／d标准剂量无效的患者加大剂 量(500．1000mg／d)仍可获益，但此时测得脑脊液药物浓度很低。这是否意味着 Gefitinib可透过血脑屏障，并在脑实质浓聚(而非脑脊液)，且与血药浓度有较好相 关性?都需要迸一步探讨。 并分析局部组织药物浓度与疗效的相关性。 运子P-gP的相互作用及其对药物跨细胞转运的影响。分别予以健康裸小鼠50mg／kg、 100mg／kg和200mg／kg 质和CSF浓度．时间曲线，计算药代动力学参数。建立人肺腺癌细胞PC．9脑转移裸 脑实质和CSF分布的影响，行脑组织病理切片IHC染色，检测脑转移灶pEGFR (Tyrl068)信号的改变，分析脑组织药物浓度与疗效的相关性。 结果：在MDCK．MDRl单细胞层双向运输实验中，10uMGefitinib Papp(A_B) 显著高于luM(3．48+0．22VS P—gp转运子抑制剂CsA使Gefitinib 加，Cpl私m。、C 1。50m