药物单次给药毒性指导原则(征求意见稿).docVIP

药物单次给药毒性试验技术指导原则一、概述急性毒性次或24小时内多次后一定时间内所产生的毒性反应。（ingle dose toxicity study）[2]。本指导原则所指单次给药毒性试验是广义的单次给药毒性试验，通常，可采用单次或24小时内多次给药的方式获得药物急性毒性信息。 拟用于人的药物通常需要毒性毒性试验所获得的信息剂量期试验起始剂量选择参考，并能提供一些与人类药物急性中毒相关的信息[1]。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的试验研究。 二、基本原则 （一） （二）具体问题具体分析毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。 三、基本内容 （一）受试物 动物 1、 种属：不同种属的动物各有其特点，对同一药物的反应会有所不同。啮齿类动物和非啮齿类动物毒性质还是量上会差别。从充分暴露受试物毒性的角度考虑，应从啮齿类动物和非啮齿类动物中获得较为充分的安全信息。因此，毒性试验采用至少两种哺乳动物。对于中药、天然药物，根据具体情况，可选择啮齿类和/或非啮齿类动物进行试验。2、 性别：通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。 年龄：通常采用成年动物进行试验。动物数：应根据动物种属和目的来确定。。如不采用临床拟用途径，必须充分说明理由。 1 、3、4] 单次给药毒性试验的重点在于观察动物出现的毒性反应。单次给药毒性试验的试验方法较多，常用的试验方法有近似致死量法、最大给药量法、最大耐受量法、固定剂量法、上下法（序贯法）、累积剂量法（金字塔法）、半数致死量法等。 研究者根据受试物的特点，/或溶媒（辅料）对照组。 不同动物和给药途径下的最大给药容量可参考相关文献及根据实际情况来确定。 （五）观察时间及指标[1、3、4、5] 给药后，一般连续观察至少14天，观察的间隔和频率应，以便能观察到毒性出现时间及恢复时间死亡时间等。其他动物在观察期结束后进行大体解剖。当器官出现体积、颜色、改变时应进行组织病理学检查。在一些情况下，为获得更为全面的急性毒性信息观察更多的指标，如血液学、生化学指标、组织病理学检查等。 4、说明所使用的计算方法和统计学方法，必要时提供所选用方法合理性的依据。 5、根据各种反应在不同剂量下出现的时间、发生率、剂量-反应关系、不同种属动物及实验室的历史背景数据、病理学检查结果以及同类药物的特点，判断所出现的反应与药物的相关性。判断受试物引起的毒性反应性质、严重程度、可恢复性以及安全范围；根据毒性可能涉及的部位，综合大体解剖和组织病理学检查的结果，初步判断毒性靶器官。 单次给药毒性试验的结果可作为后续毒理试验剂量选择的参考，也可提示一些后续毒性试验需要重点观察的指标。 五、名词解释 最大给药量（Maximal Feasible doseMFD）：指单次或24小时内多次（2~3次）给药所采用的最大给药剂量。：是指动物能够耐受的而不引起动物死亡的最高剂量。 急性毒性的充分信息也可从其他来源获得，如可从实施适当的剂量递增试验或短期的剂量范围试验中所获得。 。参考文献1、CDER, FDA. Guidance for industry: single dose acute toxicity testing for pharmaceuticals (Final).1996 2、CHMP，EMA. Questions and answers on the withdrawal of the Note for guidance on single dose toxicity.2010 3、Cordier A. Single dose toxicity: Industry perspectives. In: P.F. D’Arcy and D.W.G. Harron edited, Proceedings of the First International Conference on Harmonization. Brussels: 1991, 189-191 4、Outcome - Single dose toxicity. In: P.F. D’Arcy and D.W.G. Harron edited, Proceedings of the First International Conference on Harmonization. Brussels: 1991, 184 5、ICH M3(R2) .Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals.2009 6、Blazka M E,