第二章药物工艺路线的设计资料.pptVIP

2、逐步综合法（分部合成法） 对于具有较为复杂的基本骨架结构和多功能基的药物，可根据基本骨架的组合方式和构成方法，功能基的引入与转化等情况采用此法进行药物工艺路线的设计。 （1）基本骨架的构成 a. 芳香环上有取代基的化合物 b. 杂环化合物 c. 脂链或脂环化合物 （2）功能基的生成与转化 a. 功能基的定位 邻位效应； 引入临时基团 b. 功能基的活化 亲电取代反应；亲核取代反应；α-碳原子上氢的反应活性；改变反应条件；催化剂 c. 功能基的保护 d. 多个功能基的引入 e. 功能基的转化 氨基的转化；羧基的转化；卤素的转化；氯甲基的转化 第二章 药物工艺路线的设计 第一节 概述 第二节 药物工艺路线的设计 第一节 概 述 全合成——化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。 半合成——由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。 一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。 药物工艺路线——具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。 理想的药物工艺路线 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，且易治理； 7）操作简便，经分离纯化易达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。 药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序： 1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作； 2）优选一条或若干条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决、原辅材料有可靠来源的技术路线； 3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）。 第二节 药物工艺路线的设计 药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合生产的工艺路线。 意义： 1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。 2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，须及时申请专利和进行化学合成与工艺路线设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。 3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。 药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 药物结构剖析的方法： 1）对药物的化学结构进行整体及部分剖析 时，应先分清主环与基本骨架，功能基团与侧链，进而弄清功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。 2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 4）功能基的引入、变换、消除与保护； 5）若是手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。 化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很有可能被考虑为该药物的关键中间体。 近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物设计很有帮助。 药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、逐步综合法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体的拆分法等。 1.类型反应法 类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。 主要包括功能基形成的单元反应和特殊反应，以及各类物质的通用合成方法。 有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。 此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。