伊立替康安全性管理资料.pptVIP

迟发性腹泻的规范处理 发生第一次腹泻时立刻服用洛哌丁胺 4mg口服，以后2h一次，一次2mg直到稀便后继续使用12h。洛哌丁胺最多使用48h； 使用洛哌丁胺腹泻次数不减少且加重时，应采取以下措施： 1.抑制消化液分泌，减少消化液生成： 奥曲肽：Ⅱ度腹泻 0.1-0.15mg，皮下注射，8-12h一次； Ⅲ-Ⅳ腹泻 0.4-0.5mg+生理盐水250ml，缓慢静脉滴 注4h， 8-12h一次。 2.减少肠蠕动，增加水、电解质吸收： 复方苯乙哌啶：2片 /次，3次/天。 3.吸附肠腔有害物质SN-38：思密达、活性炭等。 通过上述处理，90%以上的患者大便次数显著减少，3-5天基本恢复正常。 IV度腹泻的处理 奥曲肽大剂量使用，苯乙哌啶、活性炭等继续使用； 应及时采取以下措施： 静脉补液，保持水、电解质和酸碱平衡 ，对症治疗； 口服或静脉滴注抗生素： 抑制肠道细菌生长，减少细菌所产生的β- 葡萄糖醛酸酶，使肠腔内的SN-38G 不能转化为SN-38 ，如庆大霉素、喹诺酮类。 增强肠上皮细胞的修复能力，维护肠道组织结构和屏障功能: 谷氨酰胺 ：3粒/次，每天3次，连服2周。 提高肠腔pH值，碱性环境下SN-38转变为羧酸盐形式，降低活性： 碳酸氢钠片：2 g/次,每天3次 。 诱导肠上皮细胞产生UGT1A1，使得排泄至肠道的SN-38经肠道催化生成无活性的SN-38G：沙利度胺口服100 mg，每晚睡前1次，持续1周 。 饮食方面的注意 少吃多餐。 不吃易引起腹泻和腹痛的含纤维多的食物： 包括粗面包、麦片、蔬菜、豆类、干果、瓜果、水果。 多吃含纤维少的食物： 如精面包、精米、面条、奶油麦片、去皮的水果罐头、酸奶、鸡蛋、去皮的土豆泥或土豆片、蔬菜汤、去皮鸡肉和鱼肉。 避免进食咖啡、茶、酒和甜食。 避免吃油炸的、油腻的和辛辣的食物。 如果牛奶和牛奶制品使你腹泻加剧，就不要食用。 多喝饮料，补充腹泻损失的水分： 最好喝牛奶、苹果汁、水、淡茶、肉汤等。 源于生命，创造奇迹 源于生命，创造奇迹 源于生命，创造奇迹 源于生命，创造奇迹 源于生命，创造奇迹 此处为CPT-11代谢图的超链接 * 盐酸伊立替康注射液：喜树碱的半合成衍生物，是从Camptotheca Acuminata等树木中提取出来的生物碱.喜树碱和它的类似物属于拓扑异构酶抑制剂一类的细胞毒药物.拓扑异构酶I是一种酶，通过诱导可逆性单链断裂而松解DNA的螺旋链。伊立替康和它的活性代谢物，SN-38, 同拓扑异构酶I-DNA结合成复合物，防止这些断裂的修复。当复制酶同这三个分子组成的复合物相互作用时，伊立替康诱导的细胞毒死亡可能发生.这个相互作用可能导致不可逆的双链断裂，并使之凋亡。 红线处脱去变为SN-38 伊立替康为前体药物,在体内经过羧酸酯酶转化为活性代谢物SN-38,其活性较伊立替康强100~1000倍。羧酸酯酶主要分布在肝脏,血清、肠道、肿瘤部位等也有分布。近来研究表明,伊立替康在肿瘤部位的活化比在肝脏的活化更有意义。伊立替康经细胞色素P450 3A(CYP 3A)酶代谢为7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶基]-羰基氧喜树碱(APC)和7-乙基-10-(4-氨基-1-哌啶基)-羰基氧喜树碱(NPC),其中NPC几乎可完全经羧酸酯酶水解为SN-38。SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡醛酰转移酶(UGT)灭活,生成葡萄糖醛酸化SN-38 (SN38G)。细胞内的CPT-11, SN-38及其他代谢物由ATP-依赖性的药物转运蛋白(ABC转运蛋白)超家族转运至胞外,经肝胆通路主要从粪便排泄,少部分由尿液排至体外。由胆汁分泌入肠道的伊立替康、NPC经肠道羧酸酯酶水解为SN-38, SN-38G经肠道细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶作用转化为SN-38,造成肠道黏膜损害,导致迟发型腹泻的发生。部分由胆汁分泌的伊立替康和SN-38可经肝肠循环又回到体循环中。 UGT1A 基因簇,共包含17个外显子(图1) ,共用2～5外显子,编码UGT1A蛋白共同C末端,是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)结合域,共有246个氨基酸残端,组成了UGT1A的保守序列;其余13个外显子,均为第1 外显子, 序列有37% ～90%的同源性, 编码UGT1A蛋白特异的N端,有285个氨基酸残基,是UGT1A的底物识别区。13个第1外显子共编码9种功能性UGT1A 蛋白( UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A5、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10 ) 和4 个假基因(UGT1A12P、U