第八章 核苷酸代谢解析.ppt

核酸的消化与吸收 作为核酸合成的原料(最主要功能) 体内能量的利用形式(ATP UTP CTP GTP) 参与代谢和生理调节(cAMP cGMP) 组成辅酶（ FMN 、 FAD、NAD、辅酶A) 活化中间代谢物(UDPG CDP-二脂酰甘油） 嘌呤核苷酸的结构 一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救合成两种途径 AMP和GMP的生成 嘌呤核苷酸从头合成特点 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP 或GMP的合成又需1个ATP。 补救合成的生理意义 补救合成节省能量和一些氨基酸。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补 救合成。 嘧啶核苷酸的结构 从头合成的调节 （二）嘧啶核苷酸的补救合成 （三）嘧啶核苷酸的抗代谢物 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 （五）嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。 氨蝶呤 氨甲蝶呤等 氮杂丝氨酸等 6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤等 叶酸类似物 氨基酸类似物 嘌呤类似物 次黄嘌呤 (H) 6-巯基嘌呤 (6-MP) 6-巯基嘌呤的结构 四氢叶酸生成障碍，故嘌呤环中C8及C2得不到供应,从而抑制嘌呤核苷酸的合成 竞争性抑制二氢叶酸还原酶 氨蝶呤 氨甲蝶呤等 叶酸类似物 干扰嘌呤环中N9及N3的合成；抑制IMP转变为GMP。从而抑制嘌呤核苷酸的合成 与谷氨酰胺相似,在合成过程中,作为底物参加反应, 氮杂丝氨酸等 氨基酸类似物 1.抑制IMP转变为AMP及GMP 2.阻止补救合成途径 3.阻断从头合成途径 1.6MP磷酸核糖化 2.竞争性抑制HGPRT 3.抑制（反馈）PRPP酰胺转移酶 6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤等 嘌呤类似物 作用 作用机理 种类 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR） PRPP 谷氨酰胺 （Gln） = PRA 甘氨酰胺 核苷酸 （GAR） = = 甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM） 5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （AICAR） = 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR） IMP 次黄嘌呤 （H） PRPP PPi = AMP = PRPP PPi = 腺嘌呤（A） GMP = = PRPP PPi 鸟嘌呤(G) 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸 MTX MTX 目 录 9 457 8 3 2 1、在肿瘤的的化疗中通常采用联合化疗的方式进行。 联合化疗可以增加药物的效果、减轻药物的毒副作用、降低耐药性。 VDLP方案 ：长春新碱 ；泼尼松 ；柔红霉素。门冬酰胺酶 ，其后的持续治疗应用氨甲喋呤和6-巯基嘌呤。 2、 6-巯基嘌呤等抗代谢药物应用时容易产生耐药性。体内存在巯基嘌呤甲基转移酶，编码的该酶基因多态性与耐药性有关。 3、化疗药物是双刃剑。 抗肿瘤药物的研究进展 抗肿瘤药物研发战略是在继续深入发展细胞毒性药物的 基础上同时逐渐引入分子靶向性药物的开发。 格列卫 （慢性粒细胞性白血病)。阿瓦斯丁（晚期结肠癌 、乳腺癌和肺癌 ） ??? 针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式 。 肿瘤是多靶点多环节的调节过程。 靶向治疗还需深入研究： 相同药物作用于不同人种效果不同；同类化学结构药物作用效果不同；阻断相同受体药物作用效果不同；价格昂贵。 二、嘌呤核苷酸的分解代谢 核苷酸 核苷 核苷酸酶 Pi 核苷磷酸化酶 碱基 1-磷酸核糖 嘌呤碱的最终代谢产物 AMP GMP H （次黄嘌呤） G X （黄嘌呤） 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 尿酸0.12-0.36mmol/L （2～6mg%） （鸟嘌呤） 血尿酸＞8mg %时 尿酸盐在关节等↓ 痛风症 痛风症的治疗机制 鸟嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇 第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides 一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补救合成两条途径 (一)嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单 合成部位 主要是肝细胞胞液 合成原料 谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸 利用5-磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。 定义 1.从头合成途径 嘧啶合成的元素来源 合成过程 尿嘧啶核苷酸的合成 谷氨酰胺 + HCO3- 氨基甲酰磷酸合成酶II 2ATP 2ADP+Pi 谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸 胞嘧啶