分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗精要.ppt

An overview of the phase III trial design – phase III results are given at the beginning of the presentation for maximum impact. This gives an overview of the excellent efficacy results for Avastin + IFL - all efficacy endpoints were significantly improved in the Avastin arm This slide emphasises the highly significant improvement in overall survival, which was the primary endpoint of the study, with separation between the two groups from very early on in the study. Endostatin 复性是一个世界性难题。超过 99% 的 Endostatin 不能复性 Ⅲ 期 临 床 试 验 两组患者的临床症状缓解率比较 临床症状 NP＋恩度 NP+安慰剂 P值 咳嗽(%) 71.36 61.02 0.0527 咳痰(%) 68.02 64.58 0.5672 咯血(%) 95.16 88.89 0.2807 疼痛(%) 71.88 76.32 0.4881 恩度联合化疗方案改善肿瘤相关临床症状： Ⅲ 期临床试验 毒性类型 NP＋YH-16 （n=322） NP＋安慰剂（n=167） 总不良反应 3/4度 总不良反应 3/4度 病例数 ％ 病例数 ％ 病例数 ％ 病例数 ％ 中性粒细胞减少 171 52.4 93 28.5 85 50.9 47 28.2 出血 105 32.2 11 3.4 47 28.1 5 3.0 贫血 51 15.6 7 2.1 25 15.0 3 1.8 血小板减少 2 0.6 0 0 1 0.6 0 0 恶心/呕吐 165 50.6 26 8.0 90 53.9 11 6.6 腹泻 12 3.7 1 0.3 8 4.8 2 1.2 便秘 55 16.9 1 0.3 36 21.6 2 1.2 粘膜炎 3 0.9 1 0.3 0 0 0 0 转胺酶 22 6.8 2 0.6 8 4.8 0 0 总胆红素 6 1.8 1 0.3 1 0.6 0 0 发热 6 1.8 0 0 1 0.6 0 0 皮疹 2 0.6 1 0.3 2 1.2 1 0.6 疲乏 104 31.9 12 3.7 61 36.5 3 1.8 疼痛 38 11.7 2 0.6 18 10.8 4 2.4 过敏 3 0.9 1 0.3 0 0 0 0 周围神经毒性 3 0.9 0 0 5 3.0 1 0.6 脱发 39 12.0 0 0 23 13.8 2 1.2 心律失常 21 6.4 1 0.3 6 3.6 0 0 注：两组不良反应发生率比较无明显差异 总　　结 恩度与NP联合具有协同作用，能显著延长患者肿瘤缓解及生存时间。 恩度不增加化疗的不良反应。 在获得临床受益的患者中大多数能伴随肿瘤缓解提高生活质量，例如：缓解肿瘤引起的咳嗽，咯血，疼痛等。 患者生存与恩度使用周期相关，临床可推荐患者尽早使用恩度、且在能耐受的情况下尽可能延长使用时间。 谢谢 在分子水平，伊马替尼靶向KIT、Bcr-Abl和PDGFRA/B酪氨酸激酶区的特定部位； 基于伊马替尼对Bcr-Abl的作用，其在GIST治疗中可能的作用机理如下： 伊马替尼是一种ATP类似物，但其与KIT亲和力更强，可以竞争性结合在KIT的ATP结合位点上； 而KIT酪氨酸激酶的活性依赖其ATP酶的活性； 伊马替尼与KIT的结合阻止了其与ATP的结合和水解反应，从而抑制了KIT酪氨酸激酶的作用： 阻断了通过磷酸化才能被激活的KIT下游底物； 最终中断了由KIT激活的下游信号转导的通路。 Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylate–a new oral targeted therapy. N Engl J Med. 2002;346:683-693. Scheijen B, Griffin JD. Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and hematological disease. Oncogene. 2002;21:3314-3333. 超过 80%的GIST 具有 KIT 基因突变 外显子 11