抗肿瘤坏死因子药物和重组细胞因子副本.解读.ppt

巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF) 刺激巨噬细胞的前体增殖分化为巨噬细胞，诱导巨噬细胞产生GM-CSF、G-CSF、TNF、前列腺素和活性氧，增强巨噬细胞抗白色念珠菌和抗肿瘤的活性，具有单向种属特异性 肿瘤病人放、化疗后加速造血细胞的恢复，毒副作用有发热、皮疹、头痛、胸痛、肌肉痛、畏光等 　　 三种主要集落刺激因子比较 G-CSF GM-CSF M-CSF 位置 17号 5号 1号 基因产物大小 204 Aa 144Aa 554 Aa 成熟产物大小 174/177 Aa 127 Aa 522 Aa 主要产生细胞 单核巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、骨髓基质细胞和中性粒细胞 T细胞和巨噬细胞 血管内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、骨髓基质细胞和活化的单核细胞、T细胞及B细胞 思考题 细胞因子可分成几类，各举一个例子。 * * * * * 抗肿瘤坏死因子药物 和重组细胞因子 杨春华 讲师 2014.5.21 抗肿瘤坏死因子药物 重组细胞因子 肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor,TNF) 1975年由Carswell在研究中观察到，经卡介苗致敏的小鼠被注射大肠杆菌内毒素后，血清中出现一种物质，该物质在体内可以使移植肿瘤发生出血、坏死，遂将该物质命名为肿瘤坏死因子TNF。 TNF-α主要由单核－巨噬细胞分泌，又称为恶液素； TNF-β主要由活化的T淋巴细胞分泌。 两型TNF有不同的细胞来源,DNA水平上也仅有28%的核苷酸序列同源,但两者结合于相同的膜受体,并且具有非常相似的生物学功能。 1984年Pennica等首次克隆了人TNF-α的cDNA，并在大肠杆菌中表达成功。 20世纪80年代末，西方国家就已批准了人TNF治疗恶性肿瘤的临床试验，但因毒副作用太强而未能进行下去。 1995年，第四军医大学研制的突变体新型人重组肿瘤坏死因子（nrhTNF），其杀伤肿瘤细胞的活性是天然人TNF的100倍，毒性降低了3倍。2003年8月，正式获得新药生产文号。这是目前世界上第一个被批准生产的重组改构人肿瘤坏死因子药物。 1-7 8-P-S-D-10 8- R-L-R -10 157L 157P 1 233 免疫：TNF是一种真正的多效因子，具有多种生物学效应。它可直接作用于T细胞、B细胞、NK细胞等效应细胞， 在细胞水平上发挥作用。 抗肿瘤：TNF通过受体介导对肿瘤细胞的直接杀伤作用，抑制细胞生长和诱导凋亡，通过损伤肿瘤的血供系统而导致肿瘤的坏死，逆转肿瘤细胞的多药耐药，增加对化疗药物的敏感性。 炎症反应：TNF诱导黏附分子表达，促进白细胞黏附于血管内皮细胞，使白细胞向炎症部位渗出，诱导其他炎性细胞因子的合成。 抗感染：抑制疟原虫生长、抑制病毒复制、抑制病毒蛋白合成、抑制病毒颗粒产生和感染性以及杀伤病毒感染细胞。 其他 感染性休克 ：目前认为革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF-α，引起发热，心脏、肾上腺严重损害，呼吸循环衰竭，甚至引起死亡，其TNF水平与病死率正相关。 恶液质 ：TNF-α又称恶液素（cachectin)，可诱发机体发生恶液质。 TNF与病毒复制的关系 ：TNF还具有类似IFN抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白质的合成，从而抑制病毒的复制，并与TNF-α等协同抗病毒作用。另一方面，TNF诱导HIV-Ⅰ基因在T细胞中表达。TNF和HIV感染的CD4+细胞中活化或诱导NF-kB，NF-kB结合于HIV的长末端重复序列（LTR）的增强子部位，活化HIV基因，可能与艾滋病发病有关。艾滋病患者单核细胞TNF-α产生增加，血清中TNF-α水平升高。 TNF与类风湿疾病 类风湿性关节炎( RA) 是一种以关节疼痛、肿胀、僵直、变形为主要临床表现的慢性全身性自身免疫性疾病。早期表现为关节游走性疼痛和功能障碍, 晚期则表现为关节僵硬、畸形、废而不用。 类风湿的发生部位及机理 雷公藤： 消炎痛、布洛芬、阿司匹林、美舒宁等环氧化酶抑制剂 柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤（MTX）、氯喹及青霉胺、金制剂等 糖皮质激素 肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂，包括依那西普单抗(etanercept)、英夫利西单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab) 亦可使用雷公藤、白芍总苷、青藤碱等植物制剂缓解关节疼痛或采用手术 商品名 类克Remicade 修美乐Humira 恩利Enbrel 通用名 Infliximab 英夫利西单抗 Adalimumab 阿达木单抗 Etanercept 依那西普 研发公司 JohnsonJohnson Abbott/CAT Immunex 来源 人鼠嵌合IgG1单克隆抗体 人源化单克隆抗 全人源