Nutlin-3a可降低野生型p53肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性.pdfVIP

2012 年 第 57 卷 第 7 期：529 ~ 533 《中国科学》杂志社 论 文 SCIENCE CHINA PRESS Nutlin-3a 可降低野生型p53 肿瘤细胞对紫杉醇的 敏感性 * * 申洪昌, 董伟, 高东伟, 王光辉, 马国元, 刘奇, 杜贾军 山东大学附属山东省立医院胸外科, 济南 250021 * 联系人, E-mail: dujiajun66@; liuqi66@ 2011-04-14 收稿, 2011-07-27 接受 国家高技术研究发展计划(2007AA021802)和山东省自然科学基金(ZR2010HM067, ZR2011HM077)资助 摘要 p53 通路在细胞周期停滞和细胞凋亡中起重要作用. p53 的下降可增加肿瘤细胞对化疗 关键词 或放疗的耐药性. 小鼠双微蛋白2 (murine double minute 2, MDM2)可与p53 结合, 调节其转录 非小细胞肺癌 活性和稳定性. 本研究旨在观察MDM2 拮抗剂Nutlin-3a 在非小细胞肺癌野生型p53+/+ A549 p53 MDM2 拮抗剂 细胞及 p53–/– H1299 细胞对紫杉醇的反应中的作用. 研究发现, Nutlin-3a 联合紫杉醇可使 紫杉醇 A549 细胞G0-G1 和G2-M 期明显增多, S 期显著减少; 凋亡百分率显著低于单紫杉醇处理组与 p53–/– 的H1299 细胞组. 总之, Nutlin-3a 联合紫杉醇大大减少了野生型p53+/+ 的A549 细胞对 紫杉醇的敏感性, Nutlin-3a 对紫杉醇毒性的调控依赖于p53 的状态, 它可以保护野生型p53 细 胞免受有丝分裂抑制药物紫杉醇的杀伤. 肺癌是世界上癌症相关死亡的首要原因, 因肺 最近发现, MDM2 的小分子抑制剂Nutlins 可与 癌死亡的人数每年超过118 万[1]. 由于65％的肺癌患 MDM2 高亲和力结合, 阻断 MDM2-p53 环路[13~15]. 者诊断时已是中晚期, 并且约 80％的肺癌为非小细 Nutlins 可激活野生型细胞的 p53 通路, 使细胞周期 胞癌(non-small cell carcinomas, NSCLC), 化疗是主 停滞和细胞凋亡. Nutlin-3a 可提高H460 和Val138 细 要的治疗方法. 然而, 非小细胞肺癌更易产生化疗耐 胞的放射敏感度[16], 增加某些化疗药物敏感性, 如 药[2,3]. 因此, 开发新的高效的化疗增敏剂迫在眉睫. 顺铂、依托泊苷[17]. 然而, 有研究发现, Nutlins 可以 p53 途径在细胞周期停滞和细胞凋亡中起重要 保护非恶性细胞和组织[18,19]. Nutlin-3a 是否增加或降 作用. p53 网络的缺陷被认为与许多肿瘤的发生相 低常用化疗药物紫杉醇对野生型p53 和p53 基因缺陷 关[4,5], 相反, p53 途径的恢复会引起肿瘤细胞凋亡. 的肿瘤细胞的敏感性, 目前不是很清楚. 此外, 降低p53 的水平已被证明可以增加细胞对化疗 本研究明确了 NSCLC 细胞 A549 和 H1299 中 或放疗的耐受[6,7]. 因此, p53 是一个寻找新的抗癌治 Nutlin-3a 对常用化疗药物紫杉醇的作用,