第二章药物合成工艺路线的设计和选择详解.ppt

某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析： 氟罗沙星和加替沙星的类比分析： 取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星： 诺氟沙星： 氟罗沙星： 取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星： 环丙沙星（1）： 环丙沙星（2）： 加替沙星（1）： 加替沙星（2）： 第三节 药物合成工艺路线的评价与选择 一、药物合成工艺路线的评价标准 （一）理想工艺路线的特点： 化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； 反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；设备条件要 求不苛刻； “三废”少且易于治理； 操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 收率最佳、成本最低、经济效益最好。 非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为5类27条。 （二）实例分析： （1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条： Willgerodt反应 （1）以4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有11条： （2）以异丁基苯为原料直接形成C-C键，共有7条路线 ： （3）以4-异丁基苯丙酮的3条路线，需特殊试剂： （4）以4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂： （5）以4-异丁基苯甲醛和4-异丁基甲苯为原 料 ： 通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的评价与选择有一定的指导意义。 二、药物合成工艺路线的选择 例2 分子对称法的实例分析—骨骼肌松弛药肌安松（paramyon） 内消旋3,4-双（对-二甲胺基苯基）已烷双碘甲烷盐 例3 分子对称法的实例分析 —川芎嗪（ligustrazine, 2-23） 从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。 例 4 抗麻风病药氯法齐明 例 5 分子对称法的实例分析—姜黄素（curcumin, 2-38） 食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。 2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt反应一步合成。 司巴丁 （金雀花碱,sparteine, 2-28） 的合成 追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析。 常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。 3. 追溯求源法 追溯求源法的实例分析（1）—抗真菌药益康唑（econazole） 益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。 按虚线a处断开 按虚线b处断开 益康唑合成路线： 追溯求源法的实例分析（2） 追溯求源法的实例分析（3）—N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂 N-羧烷基二肽型ACE抑制剂都是多手性中心化合物，其中N-羧烷基部分中的手性中心为（S）构型。 按切断法a可得到N-羧烷基和二肽两部分，核心反应是构建N-羧烷基中（S）构型的手性中心。 按切断法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸与N-酰化氨基酸残基两部分，核心反应是构建氨基酸残基中的（S）构型的手性中心。 切断法a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立体选择性反应构建新手性中心； 切断法b涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促反应。 （1）非对映选择性Michael加成反应合成法 （2）非对映选择性还原胺化反应 （3）立体特异性的SN2 N-烷化反应 （4）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构 雷米普利的合成： 路线1： 路线2： 雷米普利的合成： 模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成