第十章巴比妥及苯并二氮杂卓类资料.pptVIP

第二节 苯并二氮卓类药物的分析 一、结构特征与代表药物 结构母核： 1, 4 -苯并二氮杂卓 奥沙西泮 三唑仑 Cl 物理性质 苯并二氮杂卓类药物通常为白色或微黄色结晶或结晶性粉末，有一定熔点。 一般不溶于或极微溶于水，溶于丙酮或三氯甲烷等有机溶剂。 二、理化性质 有紫外吸收 含有较大的共轭体系 3. 弱碱性 苯并二氮杂卓母核环上的氮原子 4. 去质子化 母核中含有仲酰胺结构的奥沙西泮、劳拉西泮和氯硝西泮可以在碱性介质中去质子化而表现弱酸性。 阳离子（质子化） 阴离子（去质子化） 中性分子 5. 环水解 结构中的七元环一般比较稳定，但在强酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。 三、鉴别试验 （一）化学反应 1. 沉淀反应 与生物碱沉淀试剂反应 氯氮卓 ChP（2010） [鉴别] 取本品约 10mg，加盐酸溶液（9→1000）10ml 溶解后，加碘化铋钾试液 1 滴，即生成橙红色沉淀。 2. 硫酸—荧光反应 地西泮 黄绿色 黄色 氯氮卓 黄色 紫色 艾司唑仑 + H2SO4 亮绿色 + 稀硫酸 天蓝色 硝西泮 淡蓝色 蓝绿色 奥沙西泮 淡黄绿色 本类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，显不同颜色的荧光。例如： 3. 水解后重氮化—偶合反应 氯氮卓、奥沙西泮 氯氮卓 4. 氯化物的鉴别反应 本类药物多为有机氯化合物，用氧瓶燃烧法破坏，显氯化物反应。 （二）、吸收光谱特征 UV IR （三）、色谱法 TLC HPLC 四、特殊杂质的检查 （一）氯氮卓中有关物质的检查 1. 国外药典的规定 氧化物（中间体）、氨基物（分解产物） USP TLC杂质对照品法 有关物质： BP（2003）TLC 高低浓度对比法 2. ChP（2010）高效液相色谱法 对照品法 + 高低浓度对比法 （二）三唑仑中有关物质的检查 ChP HPLC 主成分自身对照法 USP32 GC 峰面积归一化法 （一）非水滴定法 非水碱量法（溶剂冰醋酸、醋酐） 非水酸量法（仅奥沙西泮、劳拉西泮） 溶剂：二甲基甲酰胺； 滴定液：氢氧化四丁基铵， 指示终点：电位法 （二）紫外分光光度法 （三）RP-HPLC 五、含量测定 6. 紫外吸收光谱特征 主要特点：随着电离级数的不同，巴比妥类药物的紫外光谱会发生显著的变化。也就是说，溶液pH值的不同以及取代基的不同会对紫外光谱产生影响。 利用这种特性可以对本类药物进行鉴别、检查和含量测定。 A. H2SO4溶液（0.05mol/L） B. pH9.9缓冲 C. NaOH溶液（0.1mol/L） 巴比妥类药物的紫外吸收光谱 在酸性溶液中，5，5-二取代和1，5，5三取代巴比妥类药物不电离，无明显的紫外吸收峰； 在pH10的碱性溶液中，发生一级电离，形成共轭体系结构，在240nm处出现最大吸收峰； 在pH13的强碱性溶液中，5，5-二取代巴比妥类药物发生二级电离，引起共轭体系延长，导致吸收峰向红移至255nm；1，5，5-三取代巴比妥类药物，因1位取代基的存在，故不发生二级电离，最大吸收峰仍位于240nm。 硫喷妥的紫外吸收光谱 HCl 溶液 (0.1mol/L) NaOH 溶液 (0.1mol/L) 硫代巴比妥类药物的紫外吸收光谱则不同，在酸性或碱性溶液中均有较明显的紫外吸收。在盐酸溶液（0.1mol/L）中，两个吸收峰分别在287nm和238nm；在氢氧化钠溶液（0.1mol/L）中，两个吸收峰分别移至304nm和255nm。 另外，在pH13的强碱性溶液中，硫代巴比妥类药物在255nm处的吸收峰消失，只存在304nm处的吸收峰。 7. 色谱行为特征（主要用于鉴别） (1) TLC: 一般采用对照品（或标准品）比较法，要求供试品斑点的Rf值应与对照品斑点的一致