09药物化学第九章化学治疗药2解析.ppt

第五节　抗病毒药物 antiviral agents 2．非核苷类典型药物利巴韦林构效关系 ①将结构中的1，2，4-三氮唑杂环变为1，2，3-三氮唑杂环，或对杂环进行取代，或对糖基部分进行修饰均会导致抗病毒活性降低或丧失。把糖基部分变成2′-脱氧-b-D-呋喃核糖基、b-D-呋喃阿拉伯糖基、b-D-呋喃木糖基和5′-脱氧-5′-取代-b-D-呋喃核糖基都会导致活性丧失； ②对3位伯酰胺基进行适当的修饰可保留其抗病毒活性，如C-3脒基衍生物、C-3硫代氨甲酰基的衍生物、1，2，4-三氮唑-3-硫代甲酰胺等化合物都具有抗病毒活性，且体内毒性降低； ③利巴韦林-5′-单磷酸、利巴韦林-3′， 5′-环磷酸酯、2′，3′，5′-三-O-乙酰基衍生物也表现独特的抗病毒活性，尽管2′，3′，5′-三-O-乙酰基衍生物的体外抗病毒活性较弱。 第五节　抗病毒药物 antiviral agents 2．非核苷类典型药物利巴韦林合成 其他非核苷类药物 膦甲酸 膦甲酸钠 膦乙酸 phosphonoformic acid foscarnet sodium phosphonoacetic acid PFA和PAA可看作是焦磷酸的类似物，直接结合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸结合位点上，抑制病毒DNA聚合酶，抑制疱疹病毒的复制，还可以抑制HIV逆转录病毒，用于治疗艾滋病的综合征 。 三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents） 第五节　抗病毒药物 antiviral agents 获得性免疫缺陷综合征又称艾滋病（AIDS），是一种被称为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。当HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通过整合酶的作用装配到宿主基因中去。HIV病毒基因通过gag、pol、env基因得以编码。其编码遵循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因组55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。这种gag和pol的产物在一种被病毒自身编码片段（P17、P24、P7和P6）的蛋白酶作用下就产生了易感染的病毒微粒。 1．逆转录酶抑制剂（inhibitors of reverse transcriptase） 第五节　抗病毒药物 antiviral agents 三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents） 逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中的一个重要酶，在正常情况下，人类细胞中无此酶存在，而在动物的研究过程中发现对该酶具有抑制作用的抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作用靶的抗艾滋病药物成为可能。 （1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂 合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用，阻碍前病毒的合成 。 第五节　抗病毒药物 antiviral agents 三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents） （1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂 1964年齐多夫定（zidovudine）作为一个抗癌药物首次被合成，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。1984年发现其对人免疫缺陷病毒（human immuno-deficiency virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准作为第一个抗艾滋病病毒药物上市。 zidovudine为脱氧胸苷（dT）C3′-位的羟基被叠氮基取代的类似物，它由一对苏型和赤型异构体组成,由于苏型异构体不能进行磷酸化，因而没有活性。 五、唑类抗真菌药物 第四节　抗真菌药物 antifugals drugs 三氮唑类抗真菌药物 氟康唑（fluconazole），具有广泛的抗真菌谱，口服和静脉注射对各种动物真菌感染有效。体外无活性，但体内抗真菌活性是ketoconazole的5~20倍。 伊曲康唑（itraconazole）是继氟康唑后上市的另一个三唑类抗真菌药物，其化学结构与酮康唑基本相似，但在体内、外抗真菌作用酮康唑强。除了能治疗芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病外，对烟曲霉也有抑制作用。伊曲康唑口服吸收好，脂溶性比较强，在体内某些脏器，如肺、肾及上皮组织中浓度较高。但是与蛋白结合率较高。伊曲康唑在体内半衰期约为20h。用药2~4周后半衰期约为30h，在体内代谢产生羟基伊曲康唑，活性比伊曲康唑更强，但半衰期比伊曲康唑短。 氟康唑（fluconazole） 五、唑类抗真菌药物的作用机制 第四节　抗真菌药物 antifug