3.26直播-_CHB长期抗病毒治疗的必要性及临床选择)V1.ppt

从这张图上可以看到，恩替卡韦治疗6年时耐药数据是1.2%。在所有国内上市的核苷（酸）类似物中比例最低，替诺福韦酯长期数据缺乏。 * 不能清除HBV的主要原因，最新的证据有两点非常重要：第1点即发现HBV在血清中被抑制到检测不到，但绝大多数病人肝组织内仍能检测到cccDNA，第2点发现表面抗原被清除了，血清中也没有HBV DNA，但肝组织中仍能检测到cccDNA。而cccDNA的存在，我们知道是HBV重新复制且难以清除的主要原因。 * 如果不能抗病毒治疗，病毒不能被抑制，就会导致肝纤维化，进而进展到肝硬化。如果能保持病毒有效的抑制，就可能抑制甚至逆转肝纤维化的发展，最后达到肝脏组织学的改善。而病毒有效抑制的前提是使用高耐药基因屏障的药物持续抑制病毒复制。 * 这是恩替卡韦的临床药物试验，将ETV-022研究中的HBeAg阳性及ETV-027研究中的HBeAg阴性部分患者纳入到ETV901研究中，纳入标准是治疗至少达3年，并且有足够的基线和长期活检标本，基线 Knodell 坏死性炎症评分 ≥ 2。有一部分的病人在治疗前，基线时做了肝穿，在治疗1年又做了肝穿,长期又做了一次肝穿，平均数是6年，根据患者入组时间不一样，范围为3-7年。 * 组织学改善、Ishak纤维化评分改善和Knodell评分≥4下降到≤3的患者比例，在48周的时候，分别是73%、32%和22%，但经过平均6年的治疗，分别达到96%、88%和75%的改善，所以要想保证患者真正的改善，必须要长期抗病毒治疗。 * 这两个柱状图显示的是坏死性炎症评分及纤维化评分的改善情况。左图为Knodell坏死性炎症评分结果，发现长期治疗绝大多数患者评分达到0-3，即达到了非常轻的炎症水平；在Ishak纤维化评分中，长期治疗后，大多数患者处于2分以下。 结果提示，恩替卡韦长期治疗肝脏坏死性炎症评分及纤维化评分均得到了显著改善。 * 博路定长期治疗对组织学改善的循证依据还体现在ETV-047/053/060研究中。该研究在日本进行，共纳入了66名患者，其中有19名患者在基线、治疗1年和3年后接受了活检病理评估。 * 在knodell的炎症评分中，近90%以上达到了0-3的评分，显示炎症改善非常显著，在纤维化的评分中，更多的患者评分是1，没有纤维化或是极轻的纤维化，有部分的患者是不显著的桥接样纤维化，纤维化的改善情况也非常好 * 最终结果显示，长期治疗，无论从HBV DNA水平、肝功能AST/ALT、凝血酶原时间、白蛋白、Child评分，以及评价肝癌的AFP指标，平均均得到了显著改善。但长期预后，HCC的发生率在恩替卡韦及拉米夫定组有所不同，拉米夫定组127名患者有24例最终发生HCC，但恩替卡韦组129例患者仅有11例发生HCC，为拉米夫定组一半，为什么会有这样的结果呢？耐药的累计发生率或许可以解释。我们来看，拉米夫定组127例外患者有60例发生耐药，近乎一半的患者。而恩替卡韦组129例患者仅有1例发生耐药。这个研究可以得出与上述相似的结论：核苷类药物长期治疗可以获益，但耐药发生对长期预后有显著影响。 * 不能清除HBV的主要原因，最新的证据有两点非常重要：第1点即发现HBV在血清中被抑制到检测不到，但绝大多数病人肝组织内仍能检测到cccDNA，第2点发现表面抗原被清除了，血清中也没有HBV DNA，但肝组织中仍能检测到cccDNA。而cccDNA的存在，我们知道是HBV重新复制且难以清除的主要原因。 * CHB抗病毒治疗是个长期的过程，以上我们从病毒学及组织学两个不同的视角分别从WHY及HOW两个部分来做了阐述，我想，虽然没有全面一点不拉地解答这个问题，但至少重点部分我们都有覆盖。CHB患者为什么需要长期抗病毒治疗？从病毒学的视角出发，最显然的解释就是，CHB患者体内的HBV DNA无法彻底清除，那怎么办呢？肯定需要长期治疗，道理很浅显，现有抗病毒药物无法彻底清除HBV DNA一个很重要的原因，从病毒角度出发，那就是cccDNA的存在，多个证据表明，就算是血清中HBV DNA被抑制到了不可测水平，甚至连HBsAg都已经消失了，肝组织中仍能检测到cccDNA，就像定时炸弹一样，随时都可能爆发，引起HBV DNA的复制，继而重新引起血清中HBV DNA水平升高。另外一个视角，组织学是如何解释的呢？这里主要有两点，首先，HBV感染导致的乙肝肝纤维化的进展是个长期过程，其次，抗病毒治疗改善肝纤维化同样也是长期过程，这两个长期过程就决定了，要想使抗病毒治疗达到组织学的改善，获得肝纤维化甚至肝硬化的逆转，就必须长期抗病毒治疗。 在确认了长期抗病毒治疗的必要性后，那我们该选怎样进行抗病毒治疗呢？还是先从第一个视角病毒学出发，首先我们要确认初始选择合适药物是保证长期治疗获益的关键，而恩替卡韦在不同研