nm23基因和其相关蛋白的生物学功用.docVIP

　　肿瘤的发生、发展和转移过程受多种基因的调控，其中转移抑制相关基因的失活在肿瘤的发生、发展中起到了重要的作用。转移抑制相关基因的失活可诱发肿瘤转移表型的产生，进而导致肿瘤转移。从1988年Steeg等发现nm23基因开始，人们对于肿瘤抑制基因nm23及其相关蛋白的研究在很大程度上是立足于该基因在抑制肿瘤转移方面的作用，并通过大量的研究证实，该基因在肿瘤的转移过程中起着负性调控作用。由于肿瘤细胞的浸润转移与正常的细胞分化以及胚胎的发育具有一定的相似性，近年来的研究也证实该基因的相关蛋白在促进正常细胞的分化，发育方面同样存在着调节作用。 　　1 nm23基因的结构与功能 　　1988年美国国立癌症研究所的Steeg等应用差示杂交（differential hybridization）等技术从小鼠黑色素瘤K-1735细胞株中分离出cDNA基因，并证实其与肿瘤转移抑制有关，命名为nm23基因 ［1］ 。近年来的研究发现人类的nm23基因主要有8型，而其中研究较多的是nm23-H1和nm23-H2，这两个亚型均定位在人类的第17号染色体上，该位点非常靠近p53基因位点，被认为是许多肿瘤形成的基因定位，并且是容易发生等位基因杂合性缺失的热点区域。有研究发现，nm23基因的相关蛋白与两类蛋白质有高度同源性。一类是果蝇的awd蛋白，人的nm23基因的相关蛋白与awd蛋白的氨基酸序列有77%～88%是相同的，而awd蛋白在果蝇胚胎的发育过程中起着重要的调节作用。如果awd基因突变或表达降低，将导致果蝇的许多组织器官出现畸形分化和翅盘细胞的坏死，因此一些学者推测nm23蛋白的失活或表达量的减少将会导致组织器官的畸形分化和肿瘤转移的紊乱状态。另一类是二磷酸核苷酶（NDPK），人的nm23蛋白的氨基酸序列与大鼠、粘菌等的NDPK的氨基酸序列高度同源，nm23-H1编码的NDPK氨基酸序列与大鼠NDPK的同源性为89%，而nm23-H2编码的序列与大鼠NDPK的同源性为97% ［2，3］。人类红细胞的NDPK是由A、B两种亚基组成的多聚体，其中A链与nm23-H1编码的氨基酸序列一致，B链与nm23-H2编码的氨基酸序列一致，从而证实人类nm23基因的相关蛋白产物就是NDPK ［4］ 。 　　nm23基因的相关蛋白可能通过以下几种途径来发挥作用:（1）其表达产物NDPK在体内参与高能磷酸键的转移，调节体内NDP池的大小，促进细胞分裂，并参与G蛋白介导的信号传递，改变NDPK活性，其结果一方面引起由微管聚合而成的纺锤体的异常，导致细胞在分裂过程中形成非整倍体，进而促进肿瘤的发展;另一方面通过影响细胞骨架及其对细胞素等信号反应性的改变，引起细胞运动，从而参与肿瘤的浸润和转移过程 ［5］ 。（2）发挥类似其同源物awd蛋白的作用，参与GTP激活蛋白（GAP）的反应。（3）以分泌蛋白的方式作用于细胞，来调节细胞的分化。（4）nm23蛋白通过亮氨酸重复顺序形成亮氨酸拉链，调节蛋白之间二聚体的形式，进而影响转录过程 ［6］ 。 　　2 nm23基因在生殖系统肿瘤中的作用 　　从nm23基因相关蛋白的作用途径可以看出，NDPK活性的改变可以使组织细胞的能量代谢发生变化，进而影响肿瘤的发生和发展。Nakayama等人 ［7］ 的研究证实，nm23基因的相关蛋白NDPK的活性在肿瘤发生初期增高，当肿瘤出现转移时活性降低，提示nm23基因表达的改变是早发事件，随着肿瘤的发展，nm23基因表达下调到一定水平，该基因的结构和功能发生改变，直接影响了细胞的构形、运动、粘附及有丝分裂过程中纺锤体的形成，使得nm23基因抑制瘤细胞转移的能力明显减弱，那些丧失nm23基因表达的癌细胞的转移抑制调控机制失灵，结果导致侵袭转移的发生。但是不同的肿瘤类型对于nm23基因调控的敏感性不同，使它们具有不同的转移潜能。因此，nm23基因及其相关蛋白在不同组织类型的肿瘤中的作用也有所不同。经过大量的筛选研究发现，在nm23基因的各个亚型中，nm23-H1基因是抑制肿瘤转移的最佳候选基因。关于nm23-H1在各种肿瘤组织中的作用的研究很多，本文着重介绍nm23-H1基因在生殖系统肿瘤中的作用。 　　2.1 在卵巢肿瘤中的作用 通过对不同卵巢组织中nm23基因表达量的研究发现，正常卵巢组织和卵巢良、恶性肿瘤组织中均有nm23-H1基因的表达，但卵巢癌中nm23-H1基因的表达率明显高于正常卵巢组织、良性和交界性肿瘤。胡桂英等人 ［8］ 通过对上皮性卵巢癌中nm23基因产物的表达与其组织学分化程度之间的关系研究发现，高分化癌细胞恶性行为较低，低分化癌细胞恶性行为较高，预后较差。说明nm23蛋白的正常表达对维持细胞的正常分化有显著的作用。同时还发现nm