2细胞增殖、凋亡异常与疾病技术方案.docVIP

第二章 疾病的细胞机制细胞是体的基本单位）一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束一个完整的细胞周期G1期S期（DNA合成期）G2期M期有丝分裂期有丝分裂期又分为前期ro-phase）、中期metaphase）、后期anaphase）和末期telaphase）。细胞按照G1→S→G2→M完成其增殖。 （2）特点 ①单向性：细胞周期只沿G1→S→G2→M方向推进，不能逆行。 ②阶段性：细胞可因某种原因在某时相停滞，当条件适宜时，细胞又可重新活跃到下一时期。 ③检查点：增殖细胞保证质量细胞内监控机制—检测点细胞周期调控机制的核心是一组周期依赖性蛋白激酶cyclin dependent kinase, CDKs）。）人体有cyclin B1、cyclin A、cyclin E、cyclin D1、D2和D3cyclin浓度水平是不一样的，正因为这种不一样，使不同的细胞周期的不同的CDK活化，进而推动细胞周期进行和细胞增殖。例如， cyclin B1从S期，到有丝分裂结束时，cyclin B1分解突然加，cyclin B1水平迅速下降。参与cyclins降解的主要是泛素-蛋白酶小体系统泛素泛素Cyclin通过cyclin盒cyclin box）（100多个氨基酸残基组成并激活CDKs。Cyclin是调节亚基，CDK是催化亚基。另外，Cyclins蛋白还含有一个特别的区间，能将相应的CDKs引导到特定的底物或亚细胞部位，加强CDKs对特定底物的作用。 CDKs家族CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。目前至少发现该家族存在9个成员，分别称为CDK1~9。其中，主要有CDK1CDC2）、CDK2、CDK4和CDK6。 CDKs与相应的cyclins结合，CDK4、CDK6与cyclin D1、D2、D3结合cyclin E结合，形成的复合物能使Rb磷酸化。Rb高磷酸化后，释放出E2F转录因子。释放的E2F刺激其自身的合成和cyclin E/CDK2的表达释放更多的E2F。游离的E2F作为DNA合成的启动子，启动G1期S期。CDK2与cyclin E结合S期启动CDK2与cyclin A结合启动G2期CDK1与cyclin B1结合启动M期。CDKs活，除了必须与相应的cyclin结合外，还需要其如CDK1的Thr 161磷酸化如CDK1的Thr 14磷酸化。Cip/Kip（kinase inhibitor protein, Kip）等。①Ink4有P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19NK4d等成员，主要抑制CDK4、CDK6。Cip/Kip有p21Cipl、P27Kip1，、P57 Cipl主要抑制CDK2大多数Cs是通过直接结合CDKcyclin复合物磷酸化，抑制CDK的激酶活性。只有P16INK4a是通过结合CDK4单体，阻断它与cyclins的结合。检测点主要p53和Cdc25途径。其中，肿瘤抑制基因P53在检测点起关键作用。p21Cipl基因的转录，P21Cipl能与多种CDKcyclin（如cyclin D-C4/6、cyclin-CDK2、cyclin ACDK2等结合，抑制CDKs的激活，阻滞G1/S的过渡，DNA修复提供足够时间。Cdc25G2期在细胞中，G1期存在一个限定点restriction point），决定细胞周期。限定点主要受细胞外调控。生长因子存在时，通过直接或间接信号cyclin D表达增加cyclin D再与CDK46形成复合物并导致Rb高磷酸化并释放出E2F转录因子。E2FS期细胞通过限定点相反，滞如果此时生长P16INK4a和P15INK4b抑制Cyclin D-CDK46复合物功能滞细胞周期调控障碍疾病 细胞周期调控失控监控机制受损。在这些细胞周期相关性疾病中，研究最多的是肿瘤。细胞周期监控机制受损 染色体 （1）G1/S交界处失察 在G1/S交界处，P53作为DNA损伤的主要检测点分子，当发现DNA损伤后，它可以通过上调P53依赖的P21cipl表达，使细胞周期停顿于G1期，让细胞有充分时间对损伤的DNA进行修复。如果DNA修复失败，P53可通过其高表达直接激活bax 凋亡基因或下调bcl-2（抗凋亡）表达进而诱导细胞凋亡。相反，如果修复成功，细胞进入S期。所以，当P53突变或丢失（例如，肿瘤的DNA病毒如SV40、HPV、腺病毒等P53蛋白，细胞周期检测点功能降低，导致遗传不稳定细胞失去复制的忠实性，在致变剂的作用下，细胞化为肿瘤。细胞周期驱动机制失控 cyclins的异常 目前认为，肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有密切的关系。其中Cyclin D1研究较为详细，Cyclin D1又称为Bcl-1，是原癌基因产物。导致Cyclin D1过表达的原因：