药理学笔记2解析.doc

吗啡 一．来源及其衍生物的构效关系 吗啡是阿片生物碱的主要成分之一，占其总生物碱的10％。阿片又称鸦片(Opium)，为罂粟未成熟簌果浆汁的干燥物，含20多种生物碱，结构上主要分为菲类和异喹啉类： 菲类： 吗啡(10%) 镇痛 可待因(0.5%)镇咳 蒂巴因(0.2%)中枢神经系统兴奋 异喹啉类： 罂粟碱(1%)平滑肌松弛 那可丁(6%)平滑肌松弛 二．体内过程 1 吸收：口服易吸收；但因首过效应，故常皮下注射或肌注。 2 分布：游离型吗啡分布全身，少量通过血脑屏障进入中枢神经系统。 3 代谢：60－70％在肝脏与葡萄糖醛酸结合，10％转化为去甲吗啡，其余为游离型。 4 排泄：主要经肾排泄，小量胆汁、大便、乳汁，并可通过胎盘。 三．药理作用 1 中枢神经系统 (1)镇痛、镇静作用 作用于脊髓后角胶质区以及丘脑腹后外侧核的吗啡受体，故对锐痛有镇痛效果。 另外，更对中脑导水管灰质、下丘脑及丘脑等的吗啡受体起作用，故对钝痛及内脏痛等效果尤为明显。 作用于边缘系统及篮斑网状结构的吗啡受体，故能减轻疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应，达到镇静，并导致欣快感(euphoria)而入眠，睡时多梦，反复应用易成瘾，故使用应严格限制，只限于外伤性疼痛、内脏绞痛以及晚期癌症疼痛，一次用药可维持4－5小时。 (2)抑制呼吸 临床上用于心源性哮喘(脑干臂旁核区，降低呼吸系统对CO2的敏感性；急性中毒时呼吸抑制是死亡的主要原因) (3)镇咳： 作用于孤束核，抑制咳嗽反射；临床上只使用成瘾性较低的可待因，用于无痰干咳。 (4)催吐、缩瞳 兴奋中脑盖前核的受体，兴奋动眼神经缩瞳核；兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心呕吐。针尖样瞳孔是吗啡中毒的一项特征。 2 消化系统： 用于止泻，阿片酊或樟脑酊。 直接和间接的作用，使胃肠平滑肌兴奋，张力升高，向下推进的蠕动减弱，括约肌痉挛等，消化液分泌减少，食物消化受阻，引起止泻，便秘。(治疗量的吗啡使胆道平滑肌痉挛，胆道压力上升，可用阿托品对抗)。 3 心血管系统 释放组胺 扩张血管 体位性低血压 中枢交感活力下降 小动脉扩张 体位性低血压 四．作用机制 （一）吗啡受体的发现 六十年代初，我国学者发现在兔中脑导水管周围灰质注射微量吗啡，可引起强大的镇痛效果，从而提出吗啡受体部位概念，以后进一步证实此种镇痛作用不仅存在高度部位选择性，而且有严格的立体构效要求，只有左旋体才有效，而且如果将吗啡的氨甲基改为氨烯丙基， 就由激动剂变成拮抗剂；到七十年代初，更证实除中脑导水管周围灰质外，丘脑、下丘脑、边缘系统、脑干网状结构、脊髓后角罗氏胶质、以及胃肠道等都有吗啡受体存在。由于激动剂效应的差异，吗啡受体又分为四型： m(mu)受体：成瘾性、欣快感、镇痛、抑制呼吸、止咳 k(kappa)受体：镇痛、镇静、缩瞳 d(delta)受体：成瘾、欣快 s(sigma)受体：烦燥不安、幻觉、呼吸、血管运动、中枢兴奋 (二)内源性镇痛系统 吗啡受体的发现，导致内源性镇痛物质的发现。因为受体的存在不可能专为外源性配体所准备，说明体内有内源性配基。1973年，Abrl等又发现电刺激脑中央灰质引起的镇痛可以部分地被纳洛酮阻断，提示有内源性配基，因为纳洛酮是阻断吗啡作用的，电刺激时并无吗啡的作用，说明体内产生了吗啡样物质。因而掀起了寻找这种内源性配基的高潮，随后相继发现了三种内源性配基： 1 脑啡肽 (Enkephalin): 甲硫氨酸脑啡肽 M-Enkephalin，亮氨酸脑啡肽 L-Enkephalin 2 内啡肽 (Endorphin) : b－强啡肽 b-Endorphin 3 强啡肽 (Dynorphin) 脑啡肽、内啡肽来源于同一前体b－超肽素(b-Lipotropin)。(内源性吗啡样物质Endogenous morphine-like factor, EMLF或广义上的endophines)。 目前看来，EMLF可能起着神经调质(Neuromodulator)的作用，调节神经递质的释放。 (三)吗啡的成瘾机制： 吗啡类镇痛药产生成瘾性的机制尚不太清楚： 1．有人认为脑啡肽类神经元与多巴胺类神经元之间存在协同作用，当吗啡作用于吗啡受体以后，通过反馈机制使多巴胺释放减少，一旦停用吗啡后，由于多巴胺释放增加，出现戒断症状。 70年代许多实验证明，长期使用吗啡处理的动物，体内吗啡受体的数量或结合能力均未发生改变，说明吗啡成瘾与其受体本身无关。Klee等发现吗啡成瘾与脑内cAMP含量变化密切相关，当吗啡或脑啡肽与杂交细胞NG108－15共同培养时，开始AC活性下降，cAMP下降；合成AC，cAMP逐渐升高，2－3天后慢慢升高到原来水平，这时要降低胞内cAMP水平，要增加吗啡；如