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吗啡
一.来源及其衍生物的构效关系
吗啡是阿片生物碱的主要成分之一,占其总生物碱的10%。阿片又称鸦片(Opium),为罂粟未成熟簌果浆汁的干燥物,含20多种生物碱,结构上主要分为菲类和异喹啉类:
菲类:
吗啡(10%) 镇痛
可待因(0.5%)镇咳
蒂巴因(0.2%)中枢神经系统兴奋
异喹啉类:
罂粟碱(1%)平滑肌松弛
那可丁(6%)平滑肌松弛
二.体内过程
1 吸收:口服易吸收;但因首过效应,故常皮下注射或肌注。
2 分布:游离型吗啡分布全身,少量通过血脑屏障进入中枢神经系统。
3 代谢:60-70%在肝脏与葡萄糖醛酸结合,10%转化为去甲吗啡,其余为游离型。
4 排泄:主要经肾排泄,小量胆汁、大便、乳汁,并可通过胎盘。
三.药理作用
1 中枢神经系统
(1)镇痛、镇静作用
作用于脊髓后角胶质区以及丘脑腹后外侧核的吗啡受体,故对锐痛有镇痛效果。
另外,更对中脑导水管灰质、下丘脑及丘脑等的吗啡受体起作用,故对钝痛及内脏痛等效果尤为明显。
作用于边缘系统及篮斑网状结构的吗啡受体,故能减轻疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应,达到镇静,并导致欣快感(euphoria)而入眠,睡时多梦,反复应用易成瘾,故使用应严格限制,只限于外伤性疼痛、内脏绞痛以及晚期癌症疼痛,一次用药可维持4-5小时。
(2)抑制呼吸
临床上用于心源性哮喘(脑干臂旁核区,降低呼吸系统对CO2的敏感性;急性中毒时呼吸抑制是死亡的主要原因)
(3)镇咳:
作用于孤束核,抑制咳嗽反射;临床上只使用成瘾性较低的可待因,用于无痰干咳。
(4)催吐、缩瞳
兴奋中脑盖前核的受体,兴奋动眼神经缩瞳核;兴奋延髓催吐化学感受区,引起恶心呕吐。针尖样瞳孔是吗啡中毒的一项特征。
2 消化系统:
用于止泻,阿片酊或樟脑酊。
直接和间接的作用,使胃肠平滑肌兴奋,张力升高,向下推进的蠕动减弱,括约肌痉挛等,消化液分泌减少,食物消化受阻,引起止泻,便秘。(治疗量的吗啡使胆道平滑肌痉挛,胆道压力上升,可用阿托品对抗)。
3 心血管系统
释放组胺 扩张血管 体位性低血压
中枢交感活力下降 小动脉扩张 体位性低血压
四.作用机制
(一)吗啡受体的发现
六十年代初,我国学者发现在兔中脑导水管周围灰质注射微量吗啡,可引起强大的镇痛效果,从而提出吗啡受体部位概念,以后进一步证实此种镇痛作用不仅存在高度部位选择性,而且有严格的立体构效要求,只有左旋体才有效,而且如果将吗啡的氨甲基改为氨烯丙基,
就由激动剂变成拮抗剂;到七十年代初,更证实除中脑导水管周围灰质外,丘脑、下丘脑、边缘系统、脑干网状结构、脊髓后角罗氏胶质、以及胃肠道等都有吗啡受体存在。由于激动剂效应的差异,吗啡受体又分为四型:
m(mu)受体:成瘾性、欣快感、镇痛、抑制呼吸、止咳
k(kappa)受体:镇痛、镇静、缩瞳
d(delta)受体:成瘾、欣快
s(sigma)受体:烦燥不安、幻觉、呼吸、血管运动、中枢兴奋
(二)内源性镇痛系统
吗啡受体的发现,导致内源性镇痛物质的发现。因为受体的存在不可能专为外源性配体所准备,说明体内有内源性配基。1973年,Abrl等又发现电刺激脑中央灰质引起的镇痛可以部分地被纳洛酮阻断,提示有内源性配基,因为纳洛酮是阻断吗啡作用的,电刺激时并无吗啡的作用,说明体内产生了吗啡样物质。因而掀起了寻找这种内源性配基的高潮,随后相继发现了三种内源性配基:
1 脑啡肽 (Enkephalin): 甲硫氨酸脑啡肽 M-Enkephalin,亮氨酸脑啡肽 L-Enkephalin
2 内啡肽 (Endorphin) : b-强啡肽 b-Endorphin
3 强啡肽 (Dynorphin)
脑啡肽、内啡肽来源于同一前体b-超肽素(b-Lipotropin)。(内源性吗啡样物质Endogenous morphine-like factor, EMLF或广义上的endophines)。
目前看来,EMLF可能起着神经调质(Neuromodulator)的作用,调节神经递质的释放。
(三)吗啡的成瘾机制:
吗啡类镇痛药产生成瘾性的机制尚不太清楚:
1.有人认为脑啡肽类神经元与多巴胺类神经元之间存在协同作用,当吗啡作用于吗啡受体以后,通过反馈机制使多巴胺释放减少,一旦停用吗啡后,由于多巴胺释放增加,出现戒断症状。
70年代许多实验证明,长期使用吗啡处理的动物,体内吗啡受体的数量或结合能力均未发生改变,说明吗啡成瘾与其受体本身无关。Klee等发现吗啡成瘾与脑内cAMP含量变化密切相关,当吗啡或脑啡肽与杂交细胞NG108-15共同培养时,开始AC活性下降,cAMP下降;合成AC,cAMP逐渐升高,2-3天后慢慢升高到原来水平,这时要降低胞内cAMP水平,要增加吗啡;如
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