确认与验证(新)解析.ppt

对于验证过的清洗过程，应检查程序的细节、特殊性及必备文件的数量。执行不同清洗步骤或程序所必需的文件数量，取决于系统 和清洗过程的复杂性、操作者的能力和培训程度。 制定清洁验证方案前，要着手实验工作，制定怎样进行清洁程序验证的步骤，包括 (a)工艺验证的目的； (b) (b)操作的责任和验证研究的批准； (c)所使用设备的描述，包括设备的清单，构造，样式，系列号或其它代码； (d)生产结束，清洁和清洁程序开始的间距（间距可以说是验证研究的一部分） – 设备在清洁前可保持的最脏的时间和清洁后使用前的时间是生产商要加以考虑的； (e)微生物限度（生物负载）； (f)用于每个产品，每个生产系统或每个设备部件的清洁程序(有现有的SOP文件，包括自动化工艺的定义)； (g)使用所有的常规监督，例如，电导率测定仪，pH计，总有机碳分析仪； (h)完成连续操作的清洁周期数； (i)使用的取样程序 (直接取样，冲洗取样，进程中追踪，就地取样) 和基本原理； (j)回收研究的数据(要建立有效的回收取样的技术)； (k)包括检测限和定量限的分析方法(专门的和灵敏的)； (l)包括误差和取样效果界限的可接受的标准(设置特殊限度的基本原理)； (m)清洁剂的选择应当有文件支持，并由质量部门批准通过，有科学的依据，例如； 被去除材料的溶解性 设备的设计和构造，要清洁处的表面材料 清洁剂的安全性 容易去除和检查 产品性质 通过经验获得的知识 清洁剂和冲洗溶液的最低温度和使用量 生产商的建议； (n)再验证的要求。 World Health Organization * * a. 直接表面取样-确定使用的取样材料类对测试结果的影响。如：取样用棉签上的粘合剂被发现能干扰样品的分析。因此，在早期 验证时，要确保取样媒介和溶剂（溶媒中提取用）是适当的及易使用的。 要考虑的因素包括棉签的供应商，擦拭的区域，棉签的使用数量，是湿的或干的棉签，对棉签的处理和擦拭的技术。 擦拭的位置是很重要的，要考虑设备的材料 (例如，玻璃的，钢质) 和位置 (例如，叶片，罐壁，装置)。要考虑最难擦拭的位置。验证方案中应该对擦拭位置进行定义。 因此，验证方案要确保取样的媒介和溶剂 (用于提取介质)是符合要求并容易使用的。 直接取样的优点是能评价最难清洗和易接近的区域，从而建立每个给定表面区域上的污染物或残留物的水平。此外，“干燥的”或 不溶性的残留物能通过这种物理方式取样。残留物可以清除或者能够溶解后被清除掉。　　 b. 冲洗溶液取样-使用冲洗溶液取样的两个优点是能在更大表面取样，不易进入的系统或不能常规拆卸取样的系统采用此方法可以被取样进而被评价。 　　冲洗取样的缺点是残留物或污染不能被溶解或可能在设备里结垢时不能被评价。相似的情况也发生在“死角” 清洗的评价中，尤其对于有干燥残留物，不能通过冲洗水去判断是否干净，而是应该用目测方法。 　　检查发现当清洗验证时直接测冲洗水残留物和污染情况。仅测试冲洗水的水质（在简要测试中确实遇到）而不测试其中潜在的污染是不可取的。 取样方法需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性 通常取样回收率和检验方法回收率结合进行。例如，一般要求总回收率不低于70％ World Health Organization * * World Health Organization * * World Health Organization * * 某些抗过敏成分(例如，青霉素，头孢菌素)和高效物质(例如，雌性类固醇，雄性类固醇和细胞毒素)不应该被的分析方法发现。事 实上这就意味着对于产品要有专门的生产设施。要紧记污染物的平均分布是没有保证的，其分解产品应当被检查到。 将残留物浓度限度定为10×10－6 多为液体制剂如溶液、乳剂等剂型的企业采用。其要求是规定由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10×10－6。对液体制剂而言，这就是进入下批各瓶产品的残留物浓度。可将其简化成最终淋洗水样品中残留物的浓度限度为10×10－6。 验证时一般采用收集清洁程序最后一步淋洗结束时的水样，或淋洗完成后在设备中加入一定量的水(小于最小生产批次量)，使其在系统内循环后取样，测定相关物质的浓度。实验室通常配备的仪器如HPLC，紫外—可见分光光度计、薄层色谱等的灵敏度一般都能 达到10×10－6 以上，因此该限度标准不难被检验。 在清洗验证中，根据溶解度试验，选择最难清洗的品种进行验证，考虑交叉的品种中各品种的毒性，这可以应用FMEA（故障模式和效益分析）方法中对质量的影响，考虑交叉的品种中各品种的溶解度，可以归到发生概率，在清洗剂中溶解度越小，残留的概率越大； 1. 看工艺, 考虑残留量最大的, 建立限度 2. 看物质, 考虑活性/毒性最大