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子痫前期与儿茶酚氧位甲基转移酶的相关性研究 子痫前期与儿茶酚氧位甲基转移酶的相关 性研究 博士研究生：赖宝玲 指导教师：王晨虹教授 摘 要 l 研究背景 子痫前期是妊娠期特有的累及多系统、多器官的严重并发症，临床特点为既 往无高血压病史的孕妇妊娠20周后首次出现高血压(血压至少2次≥ 竭。 子痫前期按病情严重程度可分为轻度子痫前期与重度子痫前期，子痫前期一 出现终末器官功能障碍即可诊断重度子痫前期。重度子痫前期常出现肝肾功能异 常。肝细胞功能受损可致血清ALT、AST升高，以及白蛋白缺乏为主的低蛋白血 症；肾功能受损时，血清肌酐、尿素氮、尿酸升高，且血清尿酸升高可作为子痫 前期病情严重程度的评估指标。子痫前期按发病时间可分为早发型子痫前期和晚 发型子痫前期，以妊娠34周为分界点。早发型子痫前期发病早，病情重，再次 妊娠复发风险高，且胎儿未成熟，出生后存活率低、合并症多。晚发型子痫前期 母胎预后一般较好。据报道两种类型的发病机制可能存在差异。另外有学者认为 子痫前期是一种临床综合征包含两种起病因素：母源性子痫前期和胎盘源性子痫 前期。胎盘源性子痫前期指健康孕妇因为胎盘异常形成而发展为子痫前期，而母 源性子痫前期指孕妇因为已存在的一些疾病如心血管疾病、慢性高血压或糖尿病 等导致的子痫前期发生，而不存在异常胎盘形成。 子痫前期发病率较高，且近年有升高的趋向，严重威胁母婴健康，目前仍无 有效防治方法，一直是产科研究的热点与难点。虽然全世界每年有超过25000 篇关于子痫前期的文章发表，也提出遗传易感性、免疫因素、氧化应激、胎盘缺 血缺氧、营养缺乏等相关因素，但迄今为止没有一个因素可以完全解释子痫前期 2010级南方医科大学博士论文 的临床症状和病理生理过程，且尚未找到一个研究子痫前期的理想动物模型。子 痫前期的确切病因、发病机制尚未完全阐明；但既然娩出胎盘是治愈此病的唯一 已知方法，胎盘毫无疑问在此病的发生发展中起关键作用。目前国内外学者多认 为胎盘缺氧／缺血是子痫前期发病的关键因素。多种因素可导致胎盘缺氧，如母 体缺氧、母体低血压和胎盘缺血等，但较多学者认为导致子痫前期胎盘缺氧的因 素是胎盘血管形成不良。众所周知，胎盘是母亲与胎儿间物质交换的器官，正常 的胎盘发育形成取决于细胞滋养细胞的适当分化和生长。在正常的胎盘形成过程 中，滋养细胞中的中间型滋养细胞和血管内滋养细胞于妊娠10周开始沿螺旋小 动脉逆行浸润，逐渐取代血管内皮，此生理现象被称为“血管重铸”。妊娠12 周前，这种“血管重铸”仅发生于蜕膜间的螺旋小动脉；孕12～16周间，“血管 重铸”可见于肌层间的螺旋小动脉。子痫前期的发生被认为是在胎盘形成过程中 滋养细胞浸润过浅，“血管重铸”异常，导致胎盘血流减少，胎盘缺血、缺氧促 使胎盘释放一系列因子，引起全身血管内皮损伤。因此寻找导致血管内皮损伤、 血管痉挛、氧化应激发生致终末器官缺血的特异因子成为揭示子痫前期发病机制 的关键。近几年一系列临床和基础研究在这方面取得了很大的突破。 近几年大量文献研究的重点集中于血管内皮生长因子(VEGF)及其受体可溶 sFltl在胎盘形成、血管重铸过程中起重要调节作用，这些因子的失平衡是子痫 前期发病的关键。在正常妊娠过程中，VEGF主要由胎盘产生，并维持胎盘血管 的发育和功能。血管生成是胎盘形成的基本过程之一，这个过程由血管生成因子 及其拮抗因素来维持平衡。在妊娠早期，胎盘VEGF和PIGF作为促进血管生成因 子发挥重要作用。sFltl是VEGF的受体之一，体外实验显示其降低滋养细胞的 浸润能力。妊娠早期孕妇循环中的sFltl处于较低水平，而在晚孕期升高明显但 低于子痫前期患者。sFltl与子痫前期有关的最早证据是发现它在子痫前期患者 的羊水中表达升高，接着动物实验显示注射sFltl的老鼠发生蛋白尿。同时临床 观察发现子痫前期孕妇血清及胎盘组织sFltl表达升高，且动物注射sFltl后出 现肾小球血管内皮增生和高血压。较多的实验也证实子痫前期孕妇血清sFltl 水平升高伴VEGF和PIGF水平下降。基于以上证据，提出了子痫前期的病理模型： 生理妊娠sFltl在早中孕期处于低水平，晚孕时不断上升；且伴随sFltl的升高，