基于“有故无殒”思想和病理毒理试验的中药量-效%2f毒关系研究模式.pdfVIP

基于 “有故无殒”思想和病理毒理试验的中药量-效/毒关系研究模式 王伽伯 赵艳玲 赵海平 肖小河 解放军第三○二医院/全军中药研究所 北京 100039 如果中药是中医治疗疾病的重要武器，那么剂量则是这一武器发挥威力的 “火候”。然而，如何把 握好中药“火候”，或者说如何认识中药量-效/毒关系、科学合理地制定中药剂量，是一个不容回避同 时又鲜有探究的重大课题。但同时，中药量-效/毒关系研究又是一项极具探索性和挑战性的难题，目 前尚无现成的研究模式可借鉴。为此，本文以 《黄帝内经·素问》中“有故无殒，亦无殒”思想为切 入点，结合笔者在中药大黄量-效 （毒）研究中的新发现与体会，探讨并尝试提出基于 “有故无殒” 和病理毒理试验的中药量-效/毒关系研究模式，以期对中药量-效/毒关系的现代研究思路和方法有所 启示。 转化医学与中药现代化高峰论坛(2012) 3．基于“有故无殒一思想和病理毒理学的中药量．效(毒)关系研究模式 很多研究证实中药“有故无殒”的现象是客观存在的，如附子对正常大鼠的心脏毒性强于肾阳 虚模型和脾阳虚模型大鼠【啦】，内在机制上表现为附子对生理和病理状态大鼠心肌酶的影响不刚剐； 雷公藤多苷对正常大鼠的肝功能血生化指标的影响也大于关节炎模型大鼠14J。笔者在中药大黄量．效／ 毒关系研究中，同样也观察到类似的规律(详见后文)．由此可见，机体在疾病状态下对药物的应答 反应可能完全不同，因此在探讨中药量．效／毒关系问题时，不能忽视在病理模型上的研究。 “有故无殒”思想为中药的量．效／毒关系研究提出了一个独特研究模式，即在正常生理状态和不 说，就是在病理模型动物上评价药物毒性，并与正常动物个体平行对比，从而更准确地反映其应用 于临床患者时的实际情况，并合理制定其可能的“治疗窗”范围，为l临床合理用药提供科学依据。 病理毒理学不只是基于中医“有故无殒”思想的认知方式，在基础医学实验中也可找到证据。一项 最新研究结果为表明，处于肝纤维化病理状态下的小鼠对致死量的肝毒性物质如D．半乳糖苷、脂多 糖、四氯化碳或对乙酰氨基酚均表现为很强的耐受性，未发生死亡且仅表现为轻度的肝损害：而正 常组小鼠则大部分因急性肝衰竭死亡。机制研究表明，在肝纤维化时机体处于免疫抑制状态，表现 为调节T细胞(Tregs)和2型枯否细胞(type．2Kupffer 和MMPs被显著抑制，因而机体对外部毒性刺激不敏感或不应答【5J。从微观机制上来看，机体在病 对药物毒性的应答不同。细胞微环境是当前分子生物学和分子医学研究的前沿领域，大量研究证实 组织细胞微环境的改变，对器官和机体功能的调控影响极其重要。有关细胞微环境对药物毒性应答 规律的研究尚属空白。· 基于“有故无殒”思想，国内学者还提出了其他一些关于中药毒性研究的思路和假说，如马伟 提出了中药“证治毒理学”、“辨证毒理学”、“辨证毒动学”的假说I6。，黄熙提出的中药“证治药动学” 假说【7】等，均是强调在“证候”动物模型上开展中药毒性的研究，对丰富和发展中药毒理学理论提供 了新思路和有益参考。但是，应该看到以中医的“证”作为假说基本限定具有一定的局限性。由于 中医的“证”研究以及中医证候动物模型的复制非常困难，同一证候可能有不同的造模方式，不同 动物模型对中医…证”的复制准确性和模型间的差异性难以评估。比如，同为血瘀证，基于物理因 素(外伤、低温、辐射等)复制的动物模型和基于生物或化学因素(放血、细菌毒素、氢化可的松、 肾上腺素、高分子右旋糖酐等)复制的模型间差异非常大，对药物毒性的应答可能存在巨大差异， 那么这些差异是由于“证”引起的，还是由于造模方法引起的?并且，由于动物和人体的种属差异， 在“证候”动物模型上的研究实际上也难以返回到人体水平，难以指导临床实践。因此，基于“证” 的中药毒理学研究，在实际操作中较难实施、比较和讨论。实际上，目前所谓“证治毒理学”研究 大都是在病理动物模型上的研究。病理动物模型的复制相对更客观、准确和易于重现，因此笔者认 为相对于“证治毒理学”而言，“病理毒理学”的概念更科学、更符合实际，在研究中更具可比较性 和客观重现性。另外，药物毒性在生理或病理状态下的差异表达，并非只是局限于中药，西药也同 样可能存在。因此，采用病理毒理学概念更有利于在国际交流和推广。 本文提出的基于病理毒理学的中药量．效／毒关系研究思路、模式和方法，其创新之处不在于技术 手段的创新，关键是研究思路和模式的