药物设计的基本原理和方法教案分析.pptVIP

药物设计的基本原理和方法(Basic Principles of Drug Design ) * 早期寻找新药的方法多是基于经验和尝试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。 * 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，新药设计学也应运而生。 人类基因组学与新药设计 1990年10月1日，被誉为生命“登月计划”的国际人类基因组计划（human genome program）正式启动，我国作为六个参与国家之一，承担了1%的测序任务。 人类基因组计划旨在阐明人类基因组30亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。 人类基因组学与新药设计 2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联合宣布人类基因组草图绘制完成。 人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准确率超过90%的DNA序列图。 从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时代——后基因组时代。 药 物 靶 标 据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。 药物设计方法 以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂 以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。 药物设计的两个阶段（p16) 先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。 由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。 第一节 先导化合物发现的方法和途径Approaches for lead discovery 一、从天然药物的活性成分中获得 (From Active Component of Natural Resources) （1）植物来源 p17 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。 青蒿素系列 （2）微生物来源 p18 美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红 曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原 酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No. 1） （3）动物来源 九肽替普罗肽（谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。 （4）海洋生物来源 海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。 二、通过分子生物学途径获得（From Molecular Biology Research) 生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的发现为新药的设计提供了基础。 又称：基于结构的药物设计 组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。 三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover ) 1、 1929年青霉素的发现 2、异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔， 四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites ) 例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。 从代谢产物开发的新药: （1）非索那定 （2）诺阿司咪唑 （3）地氯雷他定 五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From Side-Effect or New Purpose of Medicine) 又如： （1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和 安定作用，SAR研究，发现了抗精神病 药物氯丙嗪。 （2）西地那非---一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不