ASCOABC绝经后内分泌治疗新进展.ppt

氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究 主要终点：至进展时间 (TTP) 次要终点： 安全性 缓解率 生物标志物分析 基线特征 中位年龄 (岁) 54 既往治疗：TAM/化疗/多次AI (%) 81/71/23 最常见的疾病部位：骨/肝/肺 (%) 84/62/55` Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541. 绝经后ER+ 6个月内AI失败 PS 0-2 可测量/可评估 足够的器官功能 N=33* PD或毒性 4周 氟维司群 500mg IM, d1; 250mg d14,28;q28d +依维莫司 10mg/d, po 活 检 活 检 *共31例患者纳入分析 Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 TTP 时间(月) 中位TTP=7.4个月 氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究：TTP Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541. 氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究：最佳肿瘤缓解与安全性 最佳疗效 % CR 3 PR 10 SD 42 PD 32 最常见不良事件 AST升高 81 ALT升高 68 高血糖 61 贫血 61 胆固醇升高 60 低钾血症 52 粘膜炎 48 体重减轻 48 mTOR抑制剂治疗HR+晚期乳腺癌小结 BOLERO-2研究的分层分析提示既往接受治疗的次数越多，依维莫司联合依西美坦组带来的相对获益似乎越大；既往是否接受氟维司群治疗，并不影响依维莫司的治疗获益；综合考虑，依维莫司应用于内分泌治疗耐药之后，以期最大化临床获益。 依维莫司的主要毒性为口腔粘膜炎、肺炎以及代谢异常，发生率较高，这些毒性反应将影响这类药物的使用和患者的依从性，需要在治疗中密切关注。 从作用机制角度讲，未来内分泌治疗包括氟维司群联合mTOR抑制剂可能为内分泌治疗耐药的患者带来进一步的获益。 mTOR抑制剂应该在内分泌耐药后，化疗开始前使用 Targeting the Cyclin D1 – CDK 4-6 pathway. Rationale 在 AI耐药模型中发现ER启动依赖CDK4/E2F的蛋白转录 CDK4-6抑制并减少了细胞增殖在依赖ER和不依赖ER的 AI耐药乳腺癌模型中 Lange C A, Yee D Endocr Relat Cancer 2011; 18:C19-C24. Miller T.W.et al,Cancer Discovery 2011. The CDK4/6-CyclinD1-E2F pathway CDK4/6 Cyclin D P R8 E2F E2F R8 G1 G2 G0 S M MAPKs (ER/PR/AR) Wnt/β-catenin STATs PI3K/Akt NF-κB p21 p16 p53 Active (Tumor supressor) (Gene transcripyion) TRIO-18：来曲唑?PD0332991*一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究结果 分层因素： 疾病部位 (内脏 vs. 骨 vs. 其他) 无病间期 (辅助治疗结束至复发时间12 vs. ?12个月或初始为晚期疾病) 主要终点：PFS 统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到13.5个月 Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6. *细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂 ER+, HER2- CCND 1扩增 和/或p16 缺失 乳腺癌 (N=99) PD 0332991 125 mg qd +来曲唑2.5mg qd 来曲唑 2.5mg qd R ER+, HER2- 乳腺癌 (N=66) PD 0332991 125 mg qd +来曲唑2.5mg qd 来曲唑 2.5mg qd R 第一部分 第二部分 TRIO-18：主要终点－PFS 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 4 8 12 16 20 24 28 PD991+来曲唑 (n=84)：中位26.1个月 来曲唑 (n=81)：中位7.5个月 HR=0.37 95%CI=0.21-0.63 P0.001 时间 (月) PFS Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6. 比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的绝经后ER+/HER2- ABC