JASN肾病综合征新进展综述.ppt

临床上把具有大量蛋白尿（ 3.5 g/24h）伴有低白蛋白血症、水肿、高脂血症（高甘油三酯血症及高胆固醇血症）及脂质尿等表现的一类疾病称之为肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）。  一些原发性肾小球疾病（如微小病变性肾病[MCD]、局灶节段性肾小球硬化[FSGS]以及膜性肾病等）以及系统性疾病（如糖尿病、系统性红斑狼疮以及淀粉样变性）都可以表现为肾病综合征。  虽然病因各不相同，但这部分患者在病理生理、临床表现、并发症、治疗等方面具有一些共同特点。对这些「共性」的研究一直是肾脏病学者关注的热点。  一直以来，我们的教科书上对于肾病综合征的诊断标准几乎没有太大变化： ①大量蛋白尿：3.5g/d ②低白蛋白血症：30g/L ③水肿 ④血脂升高 其中的①②两项为诊断必须  蛋白尿 关于大量蛋白尿的标准，目前采用的是成年人要超过 3.5 g/d，但是对于儿童，肾病范围的蛋白尿定义为尿蛋白排泄率 40 mg/h/m2（国内一般按50 mg/（kg·d）计算） 肾病综合征的临床表现中最核心的始动因素是大量蛋白尿，其他所有的临床表现都是在蛋白尿达到一定程度（阈值）之后方才出现。 教科书上，关于肾病综合征这几点（大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿及高脂血症）的发病机制很多年都没有太大变化。事实上，在过去的几十年中，对上述各个表现的研究都取得了一定的进展。  来自伯明翰 Alabama 大学的 Sumant S. Chugh 教授结合肾病综合征最新的一些研究成果，着重阐述了蛋白尿形成的分子基础及其和其他临床表现之间的内在关系、肾病范围蛋白尿阈值、高甘油三酯血症的发病机制等。  基于这些研究成果开发出来的治疗手段，已经成功的应用于蛋白尿的治疗，效果显著，让我们一起来分享这篇文章。 蛋白尿书上讲蛋白尿的形成主要和肾小球滤过膜的分子屏障以及机械屏障受损、对蛋白质通透性增加有关。  但这个已经不能满足日益增长的实际需要。目前对于蛋白尿的研究已经深入到了分子层面，足细胞的损伤及异常是导致蛋白尿的关键因素，这一点已经基本得到共识。  足细胞表达的部分基因直接或间接参与了蛋白尿的形成。  按这些基因表达的蛋白质可分为：裂孔膜相关蛋白、细胞基质界面相关蛋白、细胞骨架相关蛋白、足细胞表面蛋白、转录因子以及足细胞分泌蛋白（经典的分法是：裂孔膜蛋白、顶膜蛋白、骨架蛋白以及基底膜蛋白）。 这其中的许多结构蛋白都是在检测疾病基因突变时发现的（如在常染色体隐形遗传的芬兰型先天性肾病综合征中发现编码 nephrin 的 NPHS1 基因突变，跨膜蛋白 nephrin（NPHS1）是编码裂孔膜的主要成分。  在家族性常染色体隐性遗传 FSGS 中发现编码 podocin 的 NPHS2 基因突变，podocin（NPHS2）仅表达于足细胞，主要位于裂孔膜插入处），在这些以蛋白尿为主要表现的疾病中，相关基因突变是具有特征性的变化。  还有部分是在研究老鼠的基因突变时发现的（如 neph1）。在绝大多数情况下，仅仅这些基因的改变并不能解释蛋白尿的形成。锌指蛋白的作用就是在研究不同基因表达的动物模型中发现的。  在足细胞分泌的蛋白中，和蛋白尿形成密切相关的是血管生成素样蛋白-4（Angptl4）和血管内皮生长因子（VEGF），这一点已经通过实验模型得到证实。  关于 Angptl4 在肾病综合征蛋白尿中的研究大多来源于 MCD，足细胞分泌的低唾液酸化 Angptl4 直接导致 MCD 蛋白尿形成，并且和 MCD 一系列重要的临床特点密切相关：对糖皮质激素敏感、选择性蛋白尿、肾小球基底膜（GBM）电荷屏障受损以及组织形态学改变。  尽管 MCD 的 GBM 电荷屏障消失和 Angptl4 有关，但蛋白尿的发生是否和 GBM 电荷屏障的急性消失有关仍未明确，Angptl4 和硫酸乙酰肝素蛋白多糖或 GBM 上其他蛋白之间复杂的相互作用也不是很清楚。  Angptl4 是这篇文章介绍的重中之重，我们对此都很陌生，结合手头的资料先简单介绍一下这个肾病综合征领域新「明星」。 血管生成素样蛋白-4（Angiopoietin-like 4，Angptl4），也被称为禁食诱导的脂肪因子（FIAF），过氧化物体增殖体激活受体 γ 血管生成素相关蛋白（PGAR）或者肝脏纤维蛋白原/血管生成素样相关蛋白（HFARP）。人类 Angptl4 在肝脏、脂肪组织、血浆、胎盘、小肠和心脏组织广泛表达，在下丘脑、垂体有少量表达。 有意思的是，不同来源的脂肪组织表达并不一致：Angptl4 只在内脏脂肪组织表达，而在皮下脂肪组织和乳房脂肪组织不表达。Angptl4 蛋白参与人体中许多病理生理过程，包括脂质代谢、糖代谢、肿瘤等，在本文我们重点关注的是其对于脂