抗肿瘤药物(黄前堂)分析.ppt

抗恶性肿瘤药物的主要作用机制及注意事项 （三） 黄前堂 抗肿瘤作用的生化机制分类法 （一）干扰核酸生物合成的药物 （二）直接影响DNA结构和功能的药物 （三）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 （四）干扰蛋白质合成与功能的药物 （五）影响体内激素平衡的药物 （四）干扰蛋白质合成与功能 微管蛋白活性抑制剂：如长春碱类和紫杉醇类等。 干扰核糖体功能的药物：如三尖杉生物碱类。 影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶 微管的结构 微管蛋白 微管的组装 踏车 微管的总长度不变，但结合上的二聚体从(+)端不断向(-)端推移, 最后到达负端。 踏车现象实际上是一种动态稳定现象。 影响微管稳定性的药物 秋水仙素: (图中红色所示）与二聚体结合而抑制微管的聚合。 紫杉酚： 能和微管紧密结合防止微管蛋白亚基的解聚。由于新的微管蛋白仍可加上去结果微管只增长不缩短。 微管的功能 微管是纺锤体装备的基本组成成分，完成染色体的分离，同时他们在细胞间期也扮演重要角色，比如：细胞形状的维持、细胞内物质转运、分泌活动、神经传导以及细胞表面和胞核之间的信号转导。另外细胞完成周期的各个变化点需要微丝保持完整性，否则可能激发细胞死亡或凋亡。 抗微管药的作用机制 在大多数细胞中，有丝分裂快而高动态性的微管蛋白使得它们对长春碱及紫杉醇类和其它抗微管素非常敏感。 纺锤体微管蛋白一端降解而另一端聚合的动态变化受抑制以及抗微管素对动态不稳的抑制终将抑制细胞从分裂中期进展到后期而致细胞死亡。 长春碱类 发现 在牙买加，长春花茶常被当地人用来治疗糖尿病，还能用来止血、止痛。 1958年，Noble等人在长春花叶的提取物中首次分离出具有抗细胞增殖作用的天然生物碱-长春碱（最初命名为 长春花碱，VLB ），之后Eli Lilly 制药公司开始了此药物的生产。 1961年，Svoboda分离出长春新碱。 1980年，长春地辛（长春碱酰胺）在法国上市，长春碱半合成衍生物。 1989年，皮耳法伯制药Pierre Fabre公司开发的长春瑞宾（去甲长春花碱）首先在法国上市，它也是一种半合成的长春花属生物碱。 2009年，长春氟宁在欧洲上市，用于膀胱癌的治疗。 长春新碱（VCR） 是从夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱。 作用特点：通过与微管蛋白结合，阻止微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻断有丝分裂，使细胞分裂停止于M期，是M期细胞周期特异性药物。低浓度抑制微管蛋白活性，高浓度抑制微管蛋白聚合。 临床应用：长春新碱主要用于治疗急性淋巴性白血病、霍齐金病和恶性淋巴瘤。单独使用对儿童急性淋巴性白血病的完全缓解率达50%，与泼尼松合用可达90%。 长春新碱 不良反应：神经毒性以周围神经病变严重，为限制剂量的主要因素。表现为外周对称性感觉运动混合型自发性多发神经病变。便秘和抗利尿激素分泌异常常见。 用法用量：1.4mg/m2,每周一次，单剂量应控制在2mg以内。肝脏代谢，随胆汁排泄，肝功异常及胆道梗阻患者慎用。 剂量调整：严重的感觉障碍、运动和颅神经损害、肠梗阻等严重神经毒性发生时应调整剂量，直至毒性缓解。减量、增加用药时间间隔、用其他药物替代是针对中度神经毒性的常用方法。轻度的外周神经毒性无需减量。 长春新碱 注意事项： 用药过量会导致严重的组织损伤，因此应严格按体表面积计算用量，每次限制在2mg以内。 局部刺激强，注射时避免药液外渗。 骨髓抑制轻微，成为血象低下者的首选药物之一。与替尼泊苷联用可增加其神经毒性。 恶心呕吐、腹痛便秘、严重时出现肠麻痹，这与其影响植物神经系统有关。用药前给予轻泻剂及饮用足够的水分有助减轻症状。 强效发泡剂，不能肌注、皮下注射和腹腔内注射。 长春瑞滨 通用名：异长春花碱； 商品名：诺维本、盖若、NVB 作用机制：本品来源于长春碱酰胺，属于长春碱类阻止细胞分裂的细胞周期特异性抗肿瘤药物。1974年由法国学者Potier半合成，1991个在法国上市。NVB是一种作用于细胞的微管蛋白/微管动力平衡的药物，主要抑制微管蛋白的聚集，选择性地作用于有丝分裂的佩管，使用权微管崩解，仅在高浓度下影响轴突微管，故神经毒性很低。 对管蛋白螺旋化的作用低于VCR，通过阻断G2与M期细胞的有丝分裂，导致进入间期或分裂后期的细胞死亡。细胞周期特异性药物。 长春瑞滨 作用特点：长春瑞滨是长春新碱的第三代衍生物。其结构改变是在长春花碱母环上，而其它长春生物碱则在子环上。由于其独特的结构改变，使其比其它长春生物碱，如长春花碱VLB、长春新碱VCR、长春酰胺VDS，神经毒性更小，抗肿瘤活性更强。 低浓度抑制微管蛋白活性