抗肿瘤药物分析.ppt

* 第十七章 抗肿瘤药物(Antineoplastic agent) 烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物药有效成分、抗肿瘤金属化合物 第一节 烷化剂 氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及卤代多元醇类、亚硝基脲类、三嗪类、肼类 氮芥类 R N CH2CH2Cl CH2CH2Cl 载体部分 烷基化部分 N HN N 烷基化作用 O H2N N DNA 链A N N HN N O H2N + N Cl Cl R N O HN H2N N O NH N N NH2 DNA 链B N N R N DNA 链A Cl Cl DNA 链B SN2机制 (活性高，毒性也高) R N δ+ CH2?CH2?Cl CH2?CH2?Cl ? ?Cl 快 R N CH2CH2Cl X? 慢 R N CH2?CH2?X CH2?CH2?Cl δ+ ?Cl? 快 R N CH2CH2X Y? 慢 R N CH2CH2Y CH2CH2X SN1机制(活性较低，毒性也低) Ar N CH2CH2Cl CH2CH2Cl ?Cl? 慢 Ar N CH2CH2 CH2CH2Cl X ? 快 Ar N CH2CH2X CH2CH2Cl ?Cl? 慢 Ar N CH2CH2X CH2CH2 Y? 快 Ar N CH2CH2X CH2CH2Y Δ盐酸氮芥 (Chlormethine hydrochloride) 2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐 CH3 N CH2CH2Cl CH2CH2Cl HCl ＊氮甲(Formylmerphalan) (±)-N-甲酰基-对-[双(β-氯乙基)氨基]苯丙氨酸，又名甲酰溶肉瘤素 N ClCH2CH2 ClCH2CH2 CH2CHCOOH NHCHO 理化性质 不溶于水，碱性水溶液中易水解。甲酰胺基水解后，与茚三酮呈 色反应。左旋体活性强，但用其消旋体。 稳定性 遇光不稳定，易变成红色。 甲酰溶肉瘤素的合成 H2N O HOAc (HOCH2CH2)2N POCl3, DMF 10-30℃ (ClCH2CH2)2N CHO C6H5CONHCH2COOH Ac2O (ClCH2CH2)2N O CH=C C N O C C6H5 H (ClCH2CH2)2N CH2CH COOH NHCOC6H5 HCl Zn+HOAc (ClCH2CH2)2N CH2CH COOH NH2 HCOOH Ac2O (ClCH2CH2)2N CH2CH COOH NHCHO ＊环磷酰胺(Cyclophosphamide) P-[N, N-双-(β-氯乙基)]氨基-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 癌得星(Endoxan, Cytoxan) ClCH2CH2 ClCH2CH2 HN N P O O NH2 HOCH2CH2 HOCH2CH2 + O O P O OCH2CH2CH2NH3 稳定性 ClCH2CH2 ClCH2CH2 ClCH2CH2 ClCH2CH2 HN N P O O O N P O OCH2CH2CH2NH3 ClCH2CH2 ClCH2CH2 HN NH2 + O P O O 白色结晶性粉末，失水液化 H2O 可溶于有机溶剂 可溶于水，水溶液不稳定，易分解 正常组织 ClCH2CH2 NH2 CHO 非酶途径 肿瘤细胞 ClCH2CH2 ClCH2CH2 ClCH2CH2 体内过程(潜效化作用) ClCH2CH2 ClCH2CH2 HN N P O O 肝脏 ClCH2CH2 ClCH2CH2 HN N P O O OH NH2 COOH醛脱氢酶 ClCH2CH2 N P O O N P O O 酶 正常组织 ClCH2CH2 ClCH2CH2 HN N P O O O O N P O ClCH2CH2 O + CH2=CHCHO 非酶水解 NH ClCH2CH2 ClCH2CH2 Δ异环磷酰胺(Ifosfamide) ClCH2CH2 NH P O O H2O CH2CH2Cl N ClCH2CH2 ClCH2CH2 HOCH2CH2 N H HOCH2CH2 POCl3, Py ClCH2CH2Cl Cl N P O Cl HO 环磷酰胺的合