抗肿瘤治疗中的药物相互作用分析.ppt

大 纲 概述 药物学水平相互作用 药代动力学水平的相互作用 药效学水平的相互作用 概 述 抗肿瘤药物特点：治疗窗狭窄 剂量毒性曲线陡峭； 肿瘤患者特点 ：药效学：变化 药动学：变化 肝功、肾功、黏膜炎、营养不良 肿瘤患者用药复杂 药物相互作用的发生率 挪威，肿瘤相关死亡的住院患者，4%与药物的相互作用有关。 加拿大未化疗的住院患者，药物间相互作用63% ，中重度占75%。不卧床的抗肿瘤治疗的患者，潜在的药物相互作用27%，药物相互作用事件276起，药代动力学水平：55%，药效学水平：25%；非抗肿瘤药物之间：87%；含抗肿瘤药物的相互作用：13%。 最常见的非抗肿瘤药物：华法林、氢氯噻嗪、喹诺酮类和昂丹司琼。 危险因素：药物的数目、种类、脑转移。 药物学水平相互作用 是指药物之间在化学或者物理性质上的相互作用，在用药前混合后导致一个或两个药物的疗效或副作用等特征发生改变。 发生在药物添加到静脉输液（或注射）的容器中混合时，包括沉淀、结晶、变色以及药物与容器的相互作用，导致药物的生物利用度下降和药效降低。 药物与赋型剂或包装材料的相互作用 多柔比星 限制性毒性 骨髓抑制、心脏毒性 多柔比星脂质体 限制性毒性 手足综合征 （AUC）增加约300倍，清除减少250倍， 分布容积增加60倍剂量 顺铂与脂质体：阻止药物有效达到治疗靶点， 紫杉醇 聚氧乙烯蓖麻油：助溶剂和稳定剂 乙醇：助溶剂 与聚氯乙烯塑料管和输液袋 接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯 紫杉醇的药代动力学呈非线形状态特征。其可能原因是含紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成胶态微粒，阻止了药物向组织的分布。 药代动力学水平的相互作用 指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，即一个药物影响了另一个药物的吸收、分布、代谢或清除。 环孢素是P-gp的抑制剂，环孢素与口服紫杉醇联合应用可提高后者的生物利用度 。 拓扑替康口服联用依克立达 （BCRP和P-gp抑制剂），生物利用度从单用时的40%升高至97.1% 。 多西他赛的口服生物利用度有限，是由于肠道和肝脏中CYP3A4调节的首过代谢导致。在小鼠实验中，口服多西他赛与CYP3A4抑制剂利托那韦联合应用时，多西他赛的血浆药物浓度可提高50倍。 二、影响药物的分布 竞争蛋白结合部位 当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，可能加大了该药的毒性。 抗癌药物可与白蛋白、α1-酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞等多种血液成分结合。 细胞毒性药物具有很高的蛋白结合能力，如紫杉醇和Vp-16。 与其他蛋白结合药物存在潜在的药物分布水平上的相互作用。 三、影响生物转化过程 酶诱导 一些药物能增加肝微粒体酶合成，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。（苯巴比妥、苯妥英钠 ) 酶抑制 肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长。（氯霉素 、西咪替丁 ) 代谢环节的相互作用：CYP450酶、非CYP450酶。 肝脏CYP系统是发生药物相互作用的常见位置： 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、如帕罗西汀、氟西汀， 三环类抗抑郁药部分为CYP2D6的强抑制剂，与经CYP2D6代谢的他莫昔芬、多柔比星或长春碱等合用时可能发生相互作用。 利福平是CYP3A4诱导剂。 他莫西芬、托瑞米芬、伊马替尼、吉非替尼 降低抗肿瘤药物的AUC和血浆峰浓度 环磷酰胺、异环磷酰胺 在肝脏CYP450酶代谢为活性产物， 利福平可能增强这两个药物的代谢活化 抗惊厥药物和皮质醇能诱导大多数CYP同工酶。 苯妥英联合吉非替尼、伊立替康、紫杉醇时可导致抗肿瘤药物血药浓度下降。 咪唑类抗真菌药物 伊曲康唑和酮康唑是CYP3A4抑制剂，联合伊马替尼、吉非替尼等药物时可提高血药浓度而增强其作用 表1 P450酶的诱导剂和抑制剂 表1 P450酶的诱导剂和抑制剂 表1 P450酶的诱导剂和抑制剂 非细胞色素P450酶环节 的相互作用 日本15例患单纯疱疹的癌症患者死于口服