抗生素药理学分析.ppt

* * * * * * * 粘肽类化学结构与药理 药物带阳电游离氨基与G-杆菌膜磷脂中带负电荷的磷酸根结合，膜面积扩大，通透性增加，胞内物质外漏 影响核质和核糖体功能 特点： 窄谱、静止期和繁殖期的慢效杀菌药 不易产生耐药性 具有很大的肾毒性和神经毒性 多机制 硝基呋喃类化学结构与药理 多途径抗菌作用 在细菌细胞内硝基还原酶的作用下，生成高活性的亲电子中间体，能非特异性地攻击细菌核糖体，导致蛋白合成完全中断 阻断细菌与代谢相关的可诱导性酶的合成，干扰细菌代谢 Nitrofurantoin Nitrofurans 多机制 磺胺类化学结构与药理 抑制细菌叶酸合成,从阻断核酸合成中的一碳转移作用,使细菌DNA合成受阻 属于缓慢抑菌剂 叶酸途径 微生物与抗生素 抗生素能抑制或杀灭特定种类微生物 抗生素具有固定的抗菌谱,只能对某些微生物有作用 需要达到一定浓度,并持续作用一段时间才能起效 能使细菌产生相应的获得性耐药 相互关系 什么是敏感、中介和耐药? 敏感：当一种抗生素在人体内的安全浓度大大高于细菌MIC时，使用常规计量即可达到抑制或杀灭病原菌的效果，我们称这种状态为敏感 耐药：当一种抗生素在人体内的安全浓度大大低于细菌MIC，即使提高计量仍不能抑制或杀灭病原菌时，我们称这种状态为耐药 基本概念 中介： 定义1：当一种抗生素在人体内的安全浓度略高于细菌MIC时，需要提高剂量才可达到抑制或杀灭病原菌的效果 定义2：常规剂量给药，在某些生理性浓缩部位即可达到细菌MIC以上时 我们称这两种状态为中介 基本概念 抗菌药物的PK-PD参数 抗菌药物的药理参数 PK-PD：药代动力学与药效动力学 PharmacoKinetic-PharmacoDynamic MIC： 最低抑菌浓度 MBC： 最低杀菌浓度 MPC：防耐药突变浓度 LDm： 最高致死量 T1/2： 半衰期 TMIC：有效作用时间 PAE： 抗生素后效应 基本概念 Cmax：药峰浓度 tmax： 药峰时间 Vd：表观分布容积 AUC： 药时曲线下面积 AUC0-24/MIC:或者简称AUC24/MIC、AUC/MIC F： 生物利用度 PPBA：血浆蛋白结合率 主要药理参数的临床意义 MIC越低则说明细菌对这种抗生素越敏感，疗效就越好 当MBC与MIC非常接近时，抗生素属于杀菌剂，治疗效果快速而稳定 当MBC高于MIC较多时，抗生素属于抑菌剂，不适合治疗急性感染或重症感染 通常情况下，快速抑菌剂与杀菌剂不能联合应用 基本概念 当抗生素的有效血药浓度与LDm非常接近时，我们不能采用提高浓度的办法来提高疗效； 在治疗过程中需要对患者实施适时血药浓度监测，避免中毒 基本概念 半衰期长的抗生素属于长效抗生素，给药频率可减小；并应注意蓄积中毒的出现 半衰期短的抗生素属于短效抗生素，需要采用代谢抑制剂减慢代谢提高疗效，或者需要增加给药频率才能达到预期疗效 基本概念 有效作用时间(TMIC)是抗生素在人体内维持MIC以上浓度的时间，用于确定时间依赖性抗生素给药频率的参数 当提高给药频率，使血药浓度高于MIC时可使一些原本耐药的抗生素治疗获得成功 基本概念 时间 MIC Cmax/MIC TMIC Cmax AUC0-24/MIC：24小时药时曲线下面积与细菌MIC的比值。 用于确定浓度依赖性抗生素疗效的参数 含义：药时曲线下面积越大，MIC越小则疗效越好 基本概念 MIC t 0 24 AUC0-24/MIC AUC0-24 抗生素后效应PAE，是指细菌暴露于抗生素环境中一段时间后，此时即使完全去除抗生素，细菌也不能马上恢复繁殖，需要一段时间才能恢复的现象 PAE对于降低具有该效应抗生素的使用频率，减少药物毒副作用，节约开支具有重要意义 PAE与细菌获得性耐药的产生有关 基本概念 MPC：防耐药突变浓度。通常认为位于MIC与MBC之间的抗生素药物浓度为诱导突变窗口浓度，在该浓度内的细菌发生耐药突变的几率最高，最容易发生抗生素选择性耐药。能引起高突变率的最高浓度，成为MPC。当提高治疗浓度至MPC以上时，突变率显著降低。 基本概念 PK-PD参数是描述药物在人体内吸收利用，分布，代谢和清除过程的药理学参数 根据给药后的某段时间内，不同药物在人体内不同部位，不同组织中分布浓度的公式的计算，我们可以得出该药物用于治疗该部位感染的初始给药量和所需给药频率及给药途径 基本概念 抗菌药物的PK-PD分类 抗菌药的药效动力学分类 药效动力学分类 （主要药效学参数） 代表性类别 代表性品种 浓度依赖性 （Cmax/MIC, AUC24/MIC) 氨基糖苷类 喹诺酮类 硝基咪唑类 奈替米星 环丙沙星 甲硝唑 PK-PD分类 抗