16降血糖药物分析.ppt

西他列汀（sitagliptin）是首个上市的DPP-Ⅳ抑制剂，是一个β氨基酸衍生物。 磷酸西他列汀（sitagliptin phosphate）2006年10月获美国FDA批准上市，2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂（janumet）相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗，疗效显著。 维达列汀（vildagliptin）及其与metformin的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准，复方制剂主要用于metformin最大耐受剂量仍不能有效控制血糖水平或现已联合使用维达列汀与metformin治疗的2型糖尿病患者。 第十六章 降血糖药物 Hypoglycemic Drugs 一、胰岛素及其类似物 三、胰岛素增敏剂 二、胰岛素分泌促进剂 四、α-葡萄糖苷酶抑制剂 五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂 糖尿病 胰岛素依赖型（Ⅰ型）— 胰岛素及其类似物 非胰岛素依赖型（Ⅱ型） 胰岛素分泌促进剂 胰岛素增敏剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要表现为高血糖及尿糖。 一、胰岛素及其类似物 1.胰岛素 是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。 人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。 分成两个肽链： A链含21个氨基酸 B链含30个氨基酸。 药理作用 临床用途 理化性质 白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10μm以下与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶有典型的蛋白质性质 加速葡萄糖的酵解和氧化 ，促进糖原的合成和贮存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。 促进脂肪合成并抑制其分解。 用于胰岛细胞受损的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射 胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中、长效三类。 2．胰岛素类似物 现开发的多数胰岛素类似物均是在B链C末端28位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。 主要的胰岛素类似物包括： 赖脯胰岛素（insulin lispro）：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。 门冬胰岛素（insulin aspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。 甘精胰岛素（insulin glargine）：将人胰岛素的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。 二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion) 胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。 胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 第二代：格列本脲 格列吡嗪 第三代：格列美脲 1．磺酰脲类 （1）发展史：1955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。 70年代研制出第二代磺酰脲类口服降糖药，如格列本脲（glibenclamide）、格列齐特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用较第一代更强、副作用更小，口服吸收更快。 第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、乙酸己脲（acetohexamide）等。 80年代出现了第三代口服降糖药，如格列美脲（glimepiride）等，特别适用于对其他磺酰脲类药物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。 （2）构效关系 取代基的碳原子数在3~6时，则具有显著的降血糖活性；但当碳原子数超过12时，活性消失。 磺酰基芳环上取代基R，通常在对位。R为简单的取代基时，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性。该取代基能影响药物的作用持续时间。 脲上的氮原子周围的空间应该合理，脲基上的取代基（R1）应具有一定的体积和亲脂性。 磺酰脲类药物和其他弱酸性药物一样能与蛋白质牢固结合。因此，该类药物会和其他弱酸性药物一起竞争蛋白受体结合位点，如果同服，可能会使游离药物浓度水平上升。在临床联合用药时，应注意这种药物间的相互作用。 （3）作用机制 该类药物均能选择性地作用于胰腺β