药物分子设计.pptVIP

* * CoMFA和CoMSIA已得到广泛应用，但有一些严重缺陷，首先是模型对叠合规则非常敏感，模板分子选择不当，或叠合分子的空间取向、格点数目的微小变化，都能使模型的性能发生明显变化。 * * 3D以上的QSAR简介 为克服3D-QSAR的某些缺陷，近年来出现了3D以上的QSAR。 4D-QSAR基于3D-QSAR，最终也以3D-QSAR方式表达计算结果。所谓第四维，主要是“集成采样”，即不仅采集最低能量构象，而且采集与此构象能量差在2kcal/mol以内的所有构象，形成最优能量构象集合。 5D-QSAR又增加了受体对配体的诱导契合，6D-QSAR进一步增加了不同的溶剂合模型。 * * 基本过程 * * 一个QSAR研究成功的例子是治疗早老性痴呆症(AD)药物E2020(donepezil,2)的开发，商品名为Aricept?。Cardozo等，通过对一系列二氢茚酮和苄基哌啶类化合物进行了构象分析、分子形状比较和QSAR研究，获得了一系列对乙酰胆碱酯酶(AChE)有较高活性的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经过进一步的药理和临床前研究，选定化合物E2020进入临床研究获得成功。最后E2020由日本Eisai公司开发，1996年通过美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，是目前用于治疗AD效果较好的药物之一 E2020 * * 方法评价 定量构效关系研究是人类最早的合理药物设计方法之一，具有计算量小，预测能力好等优点。在受体结构未知的情况下，定量构效关系方法是最准确和有效地进行药物设计的方法，根据QSAR计算结果的指导药物化学家可以更有目的性地对生理活性物质进行结构改造。在1980年代计算机技术爆炸式发展之前，QSAR是应用最广泛也几乎是唯一的合理药物设计手段。 但是QSAR方法不能明确给出回归方程的物理意义以及药物-受体间的作用模式，物理意义模糊是对QSAR方法最主要的置疑之一。另外在定量构效关系研究中大量使用了实验数据和统计分析方法，因而QSAR方法的预测能力很大程度上受到试验数据精度的限制，同时时常要面对“统计方法欺诈”的置疑 * * 人工神经网络 人工神经网络(ANN) 是模拟人脑结构和功能的一种信息处理系统。从仿生学角度看，真正的ANN是用硬件模拟人脑，但更多的是利用软件模拟，属于仿生结构算法。 ANN具有自适应能力，而不是基于多元统计分析，已被广泛应用于许多领域，在化学中也成为QSAR研究的重要方法。ANN可以有监督或无监督，多数采用监督算法。 * * 人工神经网络模拟人脑结构和功能而工作。大脑由大量神经元构成，每个神经元是一个小的处理单元, 树突接受冲击信号, 通过树突支路传到细胞体, 轴突将冲击信号从细胞体传出去。神经元之间通过突触连接, 形成大脑内部的生理神经元网络。 大脑的强大功能主要取决于神经元的相互连接方式而不是单个神经元的作用。人工神经网络也是如此, 许多功能简单的人工神经元按某种方式连接成网络, 就能处理复杂的问题。因此, 人工神经网络这个术语强调的是网络而不是神经元。 * * 工作原理 人工神经网络首先要以一定的学习准则进行学习，然后才能工作。现以人工神经网络对手写“A”、“B”两个字母的识别为例进行说明，规定当“A”输入网络时，应该输出“1”，而当输入为“B”时，输出为“0”。 所以网络学习的准则应该是：如果网络作出错误的判决，则通过网络的学习，应使得网络减少下次犯同样错误的可能性。首先，给网络的各连接权值赋予(0，1)区间内的随机值，将“A”所对应的图象模式输入给网络，网络将输入模式加权求和、与门限比较、再进行非线性运算，得到网络的输出。在此情况下，网络输出为“1”和“0”的概率各为50%，也就是说是完全随机的。这时如果输出为“1”(结果正确)，则使连接权值增大，以便使网络再次遇到“A”模式输入时，仍然能作出正确的判断 * * 工作原理 普通计算机的功能取决于程序中给出的知识和能力。显然，对于智能活动要通过总结编制程序将十分困难。 人工神经网络也具有初步的自适应与自组织能力。在学习或训练过程中改变突触权重值，以适应周围环境的要求。同一网络因学习方式及内容不同可具有不同的功能。人工神经网络是一个具有学习能力的系统，可以发展知识，以致超过设计者原有的知识水平。通常，它的学习训练方式可分为两种，一种是有监督或称有导师的学习，这时利用给定的样本标准进行分类或模仿；另一种是无监督学习或称无为导师学习，这时，只规定学习方式或某些规则，则具体的学习内容随系统所处环境 （即输入信号情况）而异，系统可以自动发现环境特征和规律性，具有更近似人脑的功能 * * 工作原理 神经网络就像是一个爱学习的孩子，您教她