淋巴细胞活化的分子机制剖析.ppt

七、T 细胞效应的生物学意义 （一）抗感染T 细胞的效应重要是针对胞内感染的病原体，包括抗某些细菌、抗病毒、抗真菌、抗寄生虫感染等。 （二）抗肿瘤其机制是：CTL的特异性杀伤作用；促进M?、NK细胞的ADCC效应；分泌细胞因子，直接或间接发挥杀瘤效应。 （三）免疫损伤作用T 细胞效应可参与IV型超敏反应、移植排斥反应、某些自身免疫病的发生和发展。 第四节 B细胞的活化 B细胞对抗原的识别是通过BCR与抗原表位直接结合来完成的。BCR即表面膜免疫球蛋白，简称SmIg/sIg。BCR胞浆中肽链太短，故不能传递刺激信号，抗原信号是通过其辅助的分子Ig?-Ig?（CD79a/CD79b）传入胞内，故BcR- Ig?-Ig?称BcR复合体。 Ig ?（mb-1基因产物）和Ig ?（B29基因产物）为由二硫键连接的异二聚体，与sIg跨膜区相连接，在胞浆部分均有免疫受体酪氨酸基序（ITAM）结构。?链有2个ITAM，与SyK家族的PTK相邻，?链有1个ITAM与Src家族的PTK相邻。 一、B1细胞亚群的活化 刺激B1细胞的抗原是TI抗原。由于这类抗原有许多重复抗原决定簇和/或含有B细胞有丝分裂原成分，当B1细胞多个BCR或有丝分裂原受体接受足够强度的刺激后，即可启动与BCR复合体有关的Src家族和Syk家族的PTK，引起酶的级联反应，使B1细胞增殖分化形成分泌IgM的浆细胞。? 由于没有Th细胞辅助，缺乏T细胞CD40L与B细胞CD40之间作用，故增生的B1细胞不能发育成Bm细胞以及没有免疫球蛋白类型的转换变化。 二、B2细胞亚群的活化 刺激B2细胞的抗原为TD抗原。此类抗原的特点是由T细胞抗原决定基（又称载体决定基）和B细胞抗原决定基（又称半抗原）组成的。 （一）Th细胞在B2细胞活化中的作用 B细胞作为APC，通过BCR把特异抗原内在化，并把载体决定基与MHC II类分子结合递呈给Th细胞，使载体特异的Th与B细胞紧密连接起来，并通过T-B细胞之间协同刺激分子的相互作用（如CD28-B7），使T与B细胞均被初步活化。 由于活化T细胞表达CD40L以及其他粘附分子，活化B细胞表达更多B7和其他协同刺激分子，因而促使T、B细胞进一步活化。T细胞的CD40L与B细胞的CD40相结合，对B细胞的活化，尤其是Bm细胞的形成以及Ig类型转换是至关重要的。 （二）B细胞双重识别 B细胞活化的双重识别，即BCR识别抗原，CR2（CD21）复合体识别包裹抗原的补体C3d。CD19分子的胞内段有数个磷酸化位点，PTK使其磷酸化后能结合PI-3K，传递活化信号，使B细胞达到活化过程的阈值。 三、B细胞活化中的信号传递 在B细胞活化的早期，也经形成免疫突触，聚集和放大BCR信号。 免疫突触是细胞与细胞接触的表面含有称为脂筏的膜微结构域，富含神经鞘磷脂和胆固醇。脂筏很小，只含有数千个分子，因此只能容纳几个蛋白分子。其半寿期约为毫秒-分。脂筏中浓聚Lyn等。 B细胞在静息状态下，脂筏中只有极少量BCR复合物，BCR复合物一旦交联，即进入脂筏，被Lyn磷酸化。  BCR复合物交联也导致其他一些参与B细胞信号转导的蛋白质分子（Syk、Btk、Vav、SHIP、PLC-?、PI-3K等）被募集到脂筏。信号转导后，结合抗原的BCR被内化。 当抗原使BCR发生交联后，通过Ig?/Ig?及相关分子的作用而激活，ITAM磷酸化后第一个被募集的酪氨酸激酶是SyK，鸟苷酸交换因子（GEFs）激活的G蛋白是Ras和Rac。 活化的SyK激活PLC?和GEFs，PLC?裂解PIP2，经IP3和DAG途径激活相关的基因，GEFs激活Ras和Rac，经MAP途径激活相关的基因。B细胞活化信号转导过程 四、B细胞活化、增殖和分化 抗原通过BCR为静止的B细胞活化提供第一信号，与Th细胞活化后所提供的第二信号的共同作用下使B细胞进入细胞增殖周期。? 在多种细胞因子参与下，活化的B细胞发生浆细胞分化，在经历特异性抗体的合成、抗体类型的转换以及BCR亲和力成熟等一系列过程后，最终通过其效应产物抗体，发挥体液免疫效应。 五、B细胞在生发中心的分化成熟 在周围淋巴器官的T细胞区激活的部分B细胞进入原始淋巴滤泡，分裂增殖，形成生发中心（germinal center）。 生发中心里的B细胞大约6小时分裂一次。这些分裂增殖的B细胞称生发中心母细胞。不发生分裂增殖的B细胞被推向外侧，形成冠状带。生发中心母细胞增殖产生的子细胞体积小，称为生发中心细胞。随着生发中心细胞的增加，生发中心可分为暗区和明区两个2区域。? 在初次免疫应答中产生的Ig立即结合抗原，生成IC。IC随血液进入淋巴器官，被生发中心中的FDC捕获。FDC的树突表面表达很多CD21分子，与Ag-Ab-C3d结合，附着在F